生命發(fā)展機理包含了多層次、多水平和多功能的復雜結(jié)構(gòu)體系，單一組學研究已無法解釋復雜的生物學動態(tài)過程，借助高通量技術(shù)發(fā)展積累的大量組學信息和數(shù)據(jù)，整合多組學數(shù)據(jù)可以對生物系統(tǒng)進行更全面的了解。
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研究背景
額顳葉癡呆 (FTD) 是一種高度遺傳且常見的老年性癡呆病，病因可能為神經(jīng)元胞體特發(fā)性退行性變或軸索損傷繼發(fā)胞體變化。
Wilhelmsen（1994）等在一個額顳葉癡呆伴錐體外系癥狀的大家族中，將本病基因定位于17號染色體上，并證實與Tau蛋白基因突變有關(guān)，目前已發(fā)現(xiàn)約20%的額顳葉癡呆病人存在該基因突變。
Tau 病理也是其他神經(jīng)退行性綜合征的核心特征，包括阿爾茨海默病 (AD) 和進行性核上性麻痹 (PSP)，并且與 AD 中認知能力下降的模式有關(guān)。因此，確定 tau 突變導致神經(jīng)退行性病變的機制對于開發(fā)癡呆癥的新療法至關(guān)重要。
Identification of evolutionarily conserved gene networks mediating neurodegenerative dementia 鑒定介導神經(jīng)退行性疾病保守的基因網(wǎng)絡(luò) 為盡量減少研究結(jié)果依賴于單一的遺傳背景，作者將攜帶人源tau蛋白突變的轉(zhuǎn)基因TPR50小鼠與三個不同背景的小鼠進行雜交。F1 雜交鼠都有FTD的關(guān)鍵特征，包括存活率和體重下降、皮層和海馬體中過度磷酸化 tau 的逐漸積累、以及顯著的星形膠質(zhì)細胞增生癥和小膠質(zhì)細胞增生癥。 隨后作者研究了是否可以通過對疾病易感性不同的大腦區(qū)域進行采樣來確定一個強大的、疾病特異性的轉(zhuǎn)錄特征，推斷與疾病相關(guān)的關(guān)鍵基因表達模式，通過基因網(wǎng)絡(luò)分析，確定了兩個與疾病相關(guān)的共表達模塊，將其命名為NAS和NAI。同時對NAS和NAI模塊進行保守性評估，結(jié)果表明 NAS 和 NAI 共表達模塊在多個模型系統(tǒng)中是保守的。 3. 蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)共同確定與疾病相關(guān)的保守基因網(wǎng)絡(luò) 為了將該研究結(jié)果從小鼠推廣到人類中，作者對人類疾病模型進行了轉(zhuǎn)錄組學研究，發(fā)現(xiàn)患者的NAS 和 NAI 共表達模塊表達模式與先前的多種小鼠模型一致。同時在蛋白質(zhì)水平上發(fā)現(xiàn)了相似的NAI和NAS的表達模式。該研究結(jié)果彌合了物種之間的鴻溝，確定了進化上保守的、與疾病相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)。 4. 神經(jīng)退行性病變調(diào)節(jié)劑--miR-203 基于在 NAS 和 NAI 模塊中觀察到的共表達關(guān)系，作者假設(shè) miRNA 的潛在共調(diào)控，通過miRNA-seq鑒定出了兩個與疾病相關(guān)的miRNA模塊，miM12和miM16，且miR-203（miM16網(wǎng)絡(luò)核心因子）靶標在 NAS 模塊中高度富集。與其潛在的調(diào)節(jié)作用一致，miR-203 在轉(zhuǎn)基因小鼠中也表達上調(diào)。這些橫跨小鼠和人類的數(shù)據(jù)表明，miR-203可能是NAS神經(jīng)退行性變相關(guān)轉(zhuǎn)錄程序的驅(qū)動因素。 5. 識別抑制miR-203誘導細胞死亡的小分子 作者推斷，如果與小鼠和人類疾病狀態(tài)密切相關(guān)的基因表達模式代表了因果現(xiàn)象，那么它們的逆轉(zhuǎn)應(yīng)該會改善 miR-203 介導的細胞死亡表型。為了測試這一點，作者篩選了CMAP數(shù)據(jù)庫，以識別可逆轉(zhuǎn)病理條件下觀察到的 NAS 或 NAI 模塊變化的小分子。正如預測的那樣，向 miR-203 過表達神經(jīng)元添加 scriptaid 和SAHA可將 miR-203 過表達引起的神經(jīng)元死亡降低至與對照相當?shù)乃健Ｒ虼耍贸鼋Y(jié)論，miR-203 直接調(diào)節(jié)許多 NAS 模塊中樞基因，組蛋白去乙酰化酶抑制劑 scriptaid 和 SAHA 通過靶向 NAS 和 NAI 模塊基因并使它們的表達正常化，可以改善 miR-203 誘導的神經(jīng)元退行性變化。 結(jié)論 1. 應(yīng)用多階段的系統(tǒng)生物學方法來闡明額顳葉癡呆的疾病機制，確定了與疾病相關(guān)的兩個基因共表達模塊，且這些基因同時存在于 MAPT、GRN 和其他不同遺傳背景下的癡呆癥突變的小鼠中。 2. 通過整合來自人類大腦的蛋白質(zhì)組學和轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)來彌合物種鴻溝，以確定進化上保守的、與疾病相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)。 3. 發(fā)現(xiàn) miR-203 的過表達重現(xiàn)了與疾病狀態(tài)相關(guān)的 mRNA 共表達模式并誘導神經(jīng)元細胞死亡，因此將miR-203確立為神經(jīng)退行性病變的調(diào)節(jié)劑。 4. 使用藥物介導的基因表達變化的數(shù)據(jù)庫，確定了可以使疾病相關(guān)模塊基因表達正常化的小分子，并通過實驗驗證這一點。
主要結(jié)果
1. 實驗設(shè)計與表型觀察
2. 識別與額顳葉癡呆疾病相關(guān)的mRNA共表達模塊
