越來(lái)越多的證據(jù)表明：神經(jīng)及精神類疾病的發(fā)生與腸道微生物失調(diào)密切相關(guān)。在神經(jīng)精神疾病的個(gè)體中，微生物群落組成、多樣性和分布特征往往會(huì)發(fā)生極大改變。然而，腸道微生物群導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病的深層次機(jī)制在很大程度上仍然未知。 近期，來(lái)自吉林大學(xué)第二附屬醫(yī)院的崔然吉教授課題組，在Pharmacological Research上發(fā)表了一篇題為Gut Microbiota and Neuropsychiatric Disorders: Implications for Neuroendocrine-Immune Regulation的綜述。在這篇綜述中，研究人員總結(jié)了腸道微生物群在神經(jīng)精神疾病，尤其是情緒障礙和神經(jīng)發(fā)育障礙中的作用的臨床和臨床前證據(jù)，闡述了腸道微生物群參與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)的潛在機(jī)制，并提供對(duì)神經(jīng)精神疾病生理機(jī)制的全面理解。 1. 免疫因子通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展 臨床數(shù)據(jù)表明，神經(jīng)精神疾病通常與炎癥狀態(tài)下的疾病行為共病，據(jù)報(bào)道，情緒障礙患者常伴有較高水平的 IL-1β、IL-6 、TNF-α和促炎細(xì)胞因子，先天免疫系統(tǒng)的激活和反應(yīng)程度與情緒障礙的易感性有關(guān)。在病理或炎癥條件下，血腦屏障 (BBB) 完整性被破壞，循環(huán)細(xì)胞因子更容易進(jìn)入大腦，與免疫細(xì)胞相互作用，進(jìn)一步推動(dòng)神經(jīng)炎癥的進(jìn)程。而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。其中，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間復(fù)雜的串?dāng)_在應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病中發(fā)揮神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)。外周促炎細(xì)胞因子進(jìn)入大腦并激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，根據(jù)應(yīng)激持續(xù)時(shí)間和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展進(jìn)程兩種細(xì)胞發(fā)揮著兩種不同的作用，急性和短期應(yīng)激誘導(dǎo)免疫保護(hù)和抗炎作用，慢性和長(zhǎng)期應(yīng)激產(chǎn)生免疫抑制和神經(jīng)炎癥的發(fā)展。 2. 內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）是一個(gè)成熟的應(yīng)激調(diào)節(jié)系統(tǒng)，可以通過(guò)有節(jié)奏地分泌應(yīng)激激素來(lái)調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF），這些多肽激素通過(guò)血液，經(jīng)由垂體束中的門脈系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)酱贵w前葉。在垂體前葉，CRF刺激促皮質(zhì)激素細(xì)胞釋放儲(chǔ)存促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）。ACTH通過(guò)血液到達(dá)腎上腺的皮質(zhì)區(qū)域，促進(jìn)腎上腺迅速合成皮質(zhì)激素（GC），如：利用膽固醇合成皮質(zhì)醇。皮質(zhì)醇是一種主要的應(yīng)激激素，可以作用于大腦。而下丘腦可以感知GC循環(huán)水平升高，從而以負(fù)反饋方式下調(diào)CRF的分泌。 下丘腦神經(jīng)元感知 HPA 軸反應(yīng)并通過(guò)釋放神經(jīng)肽和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑或直接投射到與情緒相關(guān)的其他大腦區(qū)域來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)，大量動(dòng)物和人類證據(jù)表明，神經(jīng)精神疾病與過(guò)度激活的 HPA 軸和應(yīng)激激素分泌有關(guān)，而抑制 HPA 軸過(guò)度激活具有抗神經(jīng)精神疾病的作用。 3. 腸道微生物與神經(jīng)精神疾病發(fā)生具有密切關(guān)聯(lián) 臨床證據(jù)廣泛表明，功能性腸道癥狀和神經(jīng)精神疾病的共病率很高，如下表所示，文章總結(jié)了神經(jīng)精神疾病中有關(guān)腸道微生物群變化的臨床證據(jù)，結(jié)果表明，情緒障礙患者和神經(jīng)發(fā)育障礙患者糞便樣本微生物群α多樣性顯著降低。臨床前研究表明，將這些患者的糞便微生物群移植到無(wú)菌大鼠身上，可以誘導(dǎo)神經(jīng)精神疾病的行為和生理特征，這表明腸道微生物群在神經(jīng)精神疾病中起著關(guān)鍵作用。 4. 腸道微生物通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌--免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮調(diào)節(jié)神經(jīng)精神疾病作用 近年來(lái)提出的腸-腦軸概念，指出腸道菌群與大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間進(jìn)行著雙向調(diào)節(jié)。越來(lái)越多的研究表明，腸道微生物可通過(guò)直接（如，迷走神經(jīng)）和間接（如，SCFAs、細(xì)胞因子和關(guān)鍵的膳食氨基酸，如色氨酸）途徑將信息傳遞給大腦。 一方面，分布在腸道上皮細(xì)胞中的感覺(jué)迷走神經(jīng)傳入末梢可以感知腸道微生物并將信號(hào)傳遞給大腦；另一方面，菌群代謝產(chǎn)物，例如短鏈脂肪酸，色氨酸、細(xì)胞因子、神經(jīng)活性物質(zhì)等，釋放血液中。一旦進(jìn)入血液，微生物組及其因子可以改變外周免疫細(xì)胞，促進(jìn)與血腦屏障（BBB）的相互作用，改變BBB完整性，并穿過(guò)BBB以影響腦功能。 文章最后從免疫調(diào)節(jié)途徑和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑總結(jié)了無(wú)菌嚙齒動(dòng)物模型中的精神病行為和神經(jīng)生理學(xué)改變。免疫調(diào)節(jié)途徑研究結(jié)果顯示，與無(wú)特定病原體小鼠相比，無(wú)菌小鼠的腸道粘液層更薄、更易滲透，通過(guò)微生物定植后可以使這些生理變化正常化。而由于腸道微生物缺失引起的腸道免疫穩(wěn)態(tài)受損可能會(huì)引發(fā)胃腸道的異常炎癥狀態(tài)，并進(jìn)一步引發(fā)外周炎癥事件。此時(shí)，外周細(xì)胞因子可以通過(guò)激活的迷走神經(jīng)將信號(hào)傳輸?shù)酱竽X，迷走神經(jīng)傳入的額外刺激或損傷會(huì)影響小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)。這些結(jié)果表明，腸道微生物群可能通過(guò)與炎癥相關(guān)的信號(hào)與大腦聯(lián)系起來(lái)，并且由迷走神經(jīng)傳入介導(dǎo)，而抑制腸道菌群失調(diào)可以維持腸道穩(wěn)態(tài)并改善小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和行為障礙。 在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)途徑中，無(wú)菌動(dòng)物的遺傳證據(jù)表明，無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出更高的應(yīng)激激素增量和過(guò)度的 HPA 應(yīng)激反應(yīng)，腸道微生物群可以通過(guò)調(diào)節(jié)參與 GC受體途徑的基因（stat5a等）的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié) HPA 軸反應(yīng)，緩解神經(jīng)精神疾病的異常行為。 其中，神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)之間存在廣泛的串?dāng)_調(diào)節(jié)。如，循環(huán)細(xì)胞因子可以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并激活位于下丘腦的神經(jīng)元，隨后刺激 CRF 的分泌并導(dǎo)致由此產(chǎn)生的 HPA 激活。反過(guò)來(lái)，GCs 是眾所周知的免疫抑制介質(zhì)，可以減少免疫細(xì)胞的抗炎調(diào)節(jié)。以上這些研究都證明了腸道微生物通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌--免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮調(diào)節(jié)神經(jīng)精神疾病作用。 綜上，腸道微生物在整個(gè)生命周期中對(duì)宿主生理和行為表型都有廣泛的影響。其中，免疫是腸道微生物調(diào)控包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的各個(gè)生理系統(tǒng)（如腸-心軸、腸-肺軸、腸-肝軸等等）的核心樞紐之一。針對(duì)該研究熱點(diǎn)，【中科新生命】重磅推出了高通量系統(tǒng)免疫多組學(xué)研究策略，擬結(jié)合前沿的技術(shù)和組學(xué)研究策略，從系統(tǒng)免疫出發(fā)，全方位揭示腸道微生物在神經(jīng)精神疾病中的重要作用。
【珍藏綜述】| 一文讀懂，令人著迷的“腸-腦軸”
作者：上海中科新生命生物科技有限公司 2021-12-27T19:12 (訪問(wèn)量:5035)
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