隨著現(xiàn)代生活質(zhì)量的提高，肥胖已成為現(xiàn)在較為嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題之一，肥胖與II型糖尿病、心腦血管疾病以及其他疾病的發(fā)生密切相關(guān)[1]。了解肥胖與疾病的發(fā)生和發(fā)展背后相關(guān)的機(jī)制對(duì)于疾病的治療至關(guān)重要。
在下丘腦室旁核區(qū)(paraventricular nucleus , PVN)，有一類神經(jīng)元專門負(fù)責(zé)監(jiān)控外周代謝狀態(tài)，并通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控食物攝入和身體代謝[2,3]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)重要的膠質(zhì)細(xì)胞，在生理和病理?xiàng)l件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞參與維持神經(jīng)元的正常功能，并參與調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可塑性[4]。下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞也一直被認(rèn)為在機(jī)體能量代謝中擔(dān)當(dāng)重要角色，但PVN區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞具體如何控制機(jī)體能量代謝尚不清楚。
最近，巴黎大學(xué)Serge H. Luquet研究團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism上 發(fā)表了題為 Hypothalamic astrocytes control systemic glucose metabolism and energy balance的工作，發(fā)現(xiàn)了PVN中星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)與神經(jīng)元互作參與調(diào)控葡萄糖代謝和能量平衡的機(jī)制，拓展了星形膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)細(xì)胞在代謝調(diào)控中的作用[5]。
由于PVN神經(jīng)元在調(diào)控代謝中的重要作用[6]，研究者們首先通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)的方式操縱PVN 星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性觀察小鼠代謝反應(yīng)。研究者們向Aldh1l1-Cre小鼠的PVN區(qū)分別注射AAV5-EF1a-DIO-mCherry或AAV5-EF1a-DIO-hM3Dq-mCherry病毒（圖1A）。在給予CNO激活PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞后，結(jié)果顯示小鼠機(jī)體對(duì)葡萄糖代謝能力降低（圖1B），血漿中胰島素水平增加（圖1C），相應(yīng)的胰島素原指數(shù)也明顯增加（圖1D）。除此之外，研究者們還發(fā)現(xiàn)給予CNO激活PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞后小鼠核心體溫會(huì)升高（圖2I）。這些結(jié)果說(shuō)明PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)葡萄糖代謝、產(chǎn)熱起調(diào)控作用。
圖1:化學(xué)遺傳學(xué)激活PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞引起葡萄糖代謝和胰島素釋放異常
圖2: 化學(xué)遺傳學(xué)激活PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞引起小鼠體溫增加
在探究完P(guān)VN星形膠質(zhì)細(xì)胞在正常小鼠葡萄糖代謝及體溫調(diào)控方面的作用后，研究者們想弄清楚PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞在肥胖小鼠中起的作用。同樣，研究者們通過(guò)向C57BL/6J小鼠PVN區(qū)分別注射AAV5-EF1a-DIO-mCherry或AAV5-EF1a-DIO-hM3Dq -mCherry病毒 并加以CNO從而通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)手段操縱星形膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)CNO處理激活PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞活性會(huì)引起肥胖模型（C57Bl6j:PVNhM3Dq）小鼠胰島素釋放顯著增加（圖3C），但并沒(méi)有引起肥胖小鼠的食物攝入變化（圖3F），只引起了黑暗期小鼠能量消耗減少（圖3G）。這些結(jié)果表明CNO激活PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)促進(jìn)系統(tǒng)性葡萄糖代謝紊亂，從而可能加劇肥胖小鼠能量?jī)?chǔ)存代謝綜合征。
PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控機(jī)體代謝背后的分子機(jī)制又是怎樣的呢？由于之前的研究表明PVN中的小細(xì)胞前自主神經(jīng)元會(huì)向腦干和脊髓中的自主中樞形成投射，進(jìn)而控制必要的適應(yīng)性代謝響應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)性葡萄糖代謝和能量平衡調(diào)節(jié)[7]。所以研究者們將目光放到了小細(xì)胞前自主神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用，并記錄了星形膠質(zhì)細(xì)胞與小細(xì)胞的電活動(dòng)。結(jié)果顯示在正常小鼠中，CNO激活星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)引起神經(jīng)元放電頻率顯著增加（圖4B、C），但在肥胖小鼠中并沒(méi)有觀察到類似的現(xiàn)象。
圖4:激活PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞引起瘦小鼠微小細(xì)胞電發(fā)放頻率增加，對(duì)肥胖小鼠微小細(xì)胞電發(fā)放頻率無(wú)顯著影響
谷氨酸作為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的關(guān)鍵信號(hào)分子，其是否是PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控小細(xì)胞神經(jīng)元興奮性的關(guān)鍵分子呢？因此研究者們通過(guò)KYN阻斷了谷氨酸信號(hào)傳遞，并對(duì)正常和肥胖小鼠小細(xì)胞神經(jīng)元的電活動(dòng)進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示KYN可以明顯阻斷正常小鼠和肥胖小鼠神經(jīng)元活性的增加（圖5H、I）。這些結(jié)果表明PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)小細(xì)胞神經(jīng)元電活動(dòng)起控制作用，并且這個(gè)過(guò)程是谷氨酸依賴的，而肥胖小鼠中谷氨酸含量異常可能是星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)小細(xì)胞神經(jīng)元調(diào)控異常的關(guān)鍵因素。
圖5:阻斷谷氨酸信號(hào)可同時(shí)阻斷PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)小細(xì)胞神經(jīng)元的調(diào)控
總之，這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)肥胖會(huì)引起PVN星形膠質(zhì)細(xì)胞活性的變化，在非肥胖小鼠PVN區(qū)通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)操縱星形膠質(zhì)細(xì)胞可以引起鄰近區(qū)域小細(xì)胞神經(jīng)元電活動(dòng)增加，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)葡萄糖代謝、能量平衡、體溫等的調(diào)控，這些則依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞—小細(xì)胞神經(jīng)元之間的谷氨酸信號(hào)實(shí)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)也突出了星形膠質(zhì)細(xì)胞在機(jī)體代謝中的關(guān)鍵作用，并提出了反肥胖策略的潛在目標(biāo)。
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參考文獻(xiàn)…
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