肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，其中肺腺癌（LUAD）是NSCLC最常見的組織學亞型。大多數(shù)LUAD患者在診斷時已處于晚期并伴有轉(zhuǎn)移，這也是導致高死亡率的主要原因。
既往研究從基因、表觀遺傳等腫瘤細胞自身角度研究轉(zhuǎn)移原因，但對腫瘤周圍環(huán)境中的“外部勢力”，比如微生物群的作用了解不多。近來研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織里也存在微生物，它們可能通過代謝產(chǎn)物或與免疫細胞互動影響腫瘤行為。不過，肺里的微生物如何影響肺腺癌轉(zhuǎn)移，具體機制還亟待揭開。
2025年7月，北京大學腫瘤醫(yī)院研究團隊在Cell Host & Microbe（IF=18.7）上在線發(fā)表了題為“Lactate production by tumor-resident Staphylococcus promotes metastatic colonization in lung adenocarcinoma”的研究文章，通過多組學分析，揭示了腫瘤內(nèi)駐留的葡萄球菌（Staphylococcus）通過分泌乳酸激活腫瘤細胞中的MCT1-假缺氧-NDRG1軸，從而增強腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移能力。此外，抑制MCT1可以顯著減弱葡萄球菌的促轉(zhuǎn)移作用，為LUAD的治療提供了新的潛在靶點。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學檢測服務）
一、研究思路
圖1. 研究思路圖
二、研究結果
1. 葡萄球菌富集與LUAD轉(zhuǎn)移密切相關
研究對12例LUAD患者的原發(fā)腫瘤（PL）、轉(zhuǎn)移淋巴結（ML）和非轉(zhuǎn)移淋巴結（NML）樣本進行 16S rRNA測序，發(fā)現(xiàn)葡萄球菌在PL和ML中顯著富集，而在NML中豐度較低，且其豐度與患者復發(fā)風險升高相關（疾病無進展生存率降低）。進一步對10例遠處轉(zhuǎn)移患者的樣本分析顯示，葡萄球菌在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶（如腎上腺、肝臟）中均被檢測到，證實其與LUAD轉(zhuǎn)移緊密相關。
圖2. 高豐度葡萄球菌與LUAD轉(zhuǎn)移相關
2. 葡萄球菌增強LUAD細胞的轉(zhuǎn)移潛能
從LUAD患者樣本中分離出12株細菌（6 株為葡萄球菌），其中S. nepalensis和S. capitis在體外實驗中表現(xiàn)出最強的促轉(zhuǎn)移能力：與這兩種細菌共培養(yǎng)或暴露于其條件培養(yǎng)基后，LUAD細胞（ A549）的遷移、侵襲能力顯著增強，細胞骨架重組（絲狀肌動蛋白重排）并形成侵襲偽足，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關蛋白（波形蛋白 VIM、SNAI1）表達上調(diào)。體內(nèi)實驗中，經(jīng)尾靜脈注射感染這兩種葡萄球菌的LLC細胞（小鼠肺癌細胞）在C57BL小鼠中形成更多肺轉(zhuǎn)移灶，肺內(nèi)霧化+尾靜脈注射及肺內(nèi)滴注策略都證實葡萄球菌能增加轉(zhuǎn)移負荷。
圖3. 人源性葡萄球菌誘導的LUAD細胞形態(tài)學改變及轉(zhuǎn)移潛能的增強
3. 葡萄球菌感染誘導LUAD細胞特定轉(zhuǎn)錄組特征
對患者來源類器官（LCO_5、LCO_6）與葡萄球菌共培養(yǎng)后的 RNA 測序顯示，缺氧通路是最顯著的上調(diào)通路，即使在常氧條件下，腫瘤細胞也表現(xiàn)出 “假缺氧” 表型（類似缺氧的基因表達特征）。此外，糖酵解、TNF信號通路及細菌感染相關通路TLR、NF-κB、IL-17信號等也被激活。差異基因分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移相關基因（NDRG1、CCL20、VIM等）和侵襲偽足相關基因（TKS5、NCK1）顯著上調(diào)，且72個持續(xù)上調(diào)的基因（包括4個缺氧特征基因）被定義為 “葡萄球菌感染特征”，該特征集與多種癌癥（包括LUAD）患者的不良預后相關。
圖4. 葡萄球菌感染導致LUAD細胞特異性轉(zhuǎn)錄組學特征
4. 葡萄球菌分泌的乳酸激活MCT1-假缺氧軸促進LUAD轉(zhuǎn)移
代謝組學分析顯示，與葡萄球菌共培養(yǎng)的類器官培養(yǎng)基中乳酸等有機酸水平顯著升高，且培養(yǎng)基pH降低。構建S. capitis突變株Δddh/ldh（無法產(chǎn)生D-和L-乳酸），與A549細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其侵入性偽足形成減少，遷移和侵襲能力減弱，轉(zhuǎn)移和缺氧相關蛋白上調(diào)程度降低；在NOD/SCID小鼠異種移植模型中，Δddh/ldh感染導致的肺轉(zhuǎn)移顯著減少。RNA-seq和Western blotting結果表明，與葡萄球菌共培養(yǎng)后，LUAD類器官中MCT1（Monocarboxylate transporter 1，由SLC16A1編碼） 表達顯著上調(diào)，伴隨缺氧相關蛋白（HIF1α, LDHA, ENO1, NDRG1）和轉(zhuǎn)移相關蛋白VIM的上調(diào)，表明MCT1上調(diào)促進乳酸攝取，導致細胞內(nèi)乳酸積累，進而觸發(fā)缺氧誘導因子，激活假缺氧信號。
圖5. 乳酸激活MCT1-假缺氧軸促進LUAD轉(zhuǎn)移
5. NDRG1是葡萄球菌介導的假缺氧和轉(zhuǎn)移的關鍵效應因子
在葡萄球菌誘導的差異基因中，NDRG1（N-myc下游調(diào)控基因1）上調(diào)最顯著，其高表達與LUAD患者不良預后相關，且在腫瘤分期晚期的表達水平高于早期。敲除NDRG1后，葡萄球菌誘導的腫瘤細胞遷移、侵襲能力顯著減弱，缺氧通路和EMT通路激活被抑制，且體內(nèi)轉(zhuǎn)移負荷降低。此外，葡萄球菌感染可誘導NDRG1向細胞核遷移，推測其通過激活轉(zhuǎn)移相關基因（如SNAI1、VIM）的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用。
圖6. NDRG1在葡萄球菌誘導的假缺氧和轉(zhuǎn)移中的關鍵作用
6. 抑制MCT1可減弱葡萄球菌的促轉(zhuǎn)移作用
使用MCT1抑制劑AZD3965處理后，葡萄球菌感染的LUAD細胞內(nèi)乳酸攝取減少，侵襲能力和VIM表達被抑制。體內(nèi)實驗中，AZD3965顯著減少S. nepalensis和S. capitis誘導的肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量，且轉(zhuǎn)移灶中MCT1和NDRG1的表達水平降低。
圖7. 抑制MCT1減弱葡萄球菌感染的促轉(zhuǎn)移潛力
三、研究結論
本研究證實，腫瘤駐留葡萄球菌通過分泌乳酸，激活宿主腫瘤細胞的MCT1-假缺氧-NDRG1軸，促進LUAD轉(zhuǎn)移；抑制MCT1可有效減弱其促轉(zhuǎn)移作用，為LUAD的治療提供了 “靶向微生物下游分子” 的新策略。
參考文獻
Lactate production by tumor-resident Staphylococcus promotes metastatic colonization in lung adenocarcinoma. Cell Host & Microbe. 2025
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本研究通過全定量代謝組學技術（麥特繪譜提供）對腫瘤類器官中的代謝物進行測定和分析，發(fā)現(xiàn)乳酸是介導腫瘤轉(zhuǎn)移的關鍵介質(zhì)，乳酸水平的升高與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移能力增強呈現(xiàn)明顯的正相關性，為深入探究肺腺癌轉(zhuǎn)移的分子機制提供了重要突破口。麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學領域高端代謝組學技術平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學、轉(zhuǎn)錄組學和蛋白質(zhì)組學等多組學技術服務，已成為全球多組學研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學一站式整體解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章600+篇，累計影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等權威期刊。