同樣的運(yùn)動干預(yù)，為何有些人能借此顯著改善血糖調(diào)控能力與胰島素敏感性（即運(yùn)動響應(yīng)者），而另一部分人卻收效甚微（被稱為運(yùn)動無響應(yīng)者）？這一顯著的個體應(yīng)答差異，使得運(yùn)動在糖尿病預(yù)防中的干預(yù)效果難以穩(wěn)定復(fù)刻，極大制約了其作為普適性防治策略的推廣與應(yīng)用。目前已有研究證實(shí)，運(yùn)動因子（exerkines）與腸道菌群是調(diào)控運(yùn)動代謝應(yīng)答的兩大核心關(guān)鍵因素，但二者如何協(xié)同或互作，進(jìn)而精準(zhǔn)影響運(yùn)動改善糖代謝與胰島素敏感性的具體效果，其內(nèi)在分子機(jī)制與調(diào)控通路仍未被系統(tǒng)闡明。
2025年11月，香港大學(xué)研究團(tuán)隊在Cell Metabolism上在線發(fā)表了題為“Gut microbiome-adipose crosstalk modulates soluble IL-6 receptor influencing exercise responsiveness in glycemic control and insulin sensitivity”的相關(guān)研究，通過代謝組學(xué)、宏基因組學(xué)等技術(shù)，結(jié)合臨床發(fā)現(xiàn)+動物模型驗(yàn)證，闡述了sIL-6R(Soluble Interleukin 6 Receptor)是區(qū)分運(yùn)動應(yīng)答者與非應(yīng)答者的關(guān)鍵因子，其水平變化與代謝改善直接相關(guān)，而腸道菌群-亮氨酸- mTOR/HIF1α/ADAM17-sIL-6R-脂肪炎癥構(gòu)成的腸道-脂肪串?dāng)_軸，是運(yùn)動應(yīng)答的核心調(diào)控機(jī)制。（麥特繪譜提供非靶代謝組學(xué)技術(shù)檢測服務(wù)）
研究思路
圖1. 技術(shù)思路
研究結(jié)果
1. sIL-6R是運(yùn)動響應(yīng)性的關(guān)鍵因子
在12周高強(qiáng)度訓(xùn)練（HIT）干預(yù)后，運(yùn)動應(yīng)答者（Rs）與非應(yīng)答者（NRs）的血清sIL-6R水平呈現(xiàn)顯著反向變化。其中，Rs的血清sIL-6R水平從基線的42.98±13.70ng/mL顯著降至37.68±13.31ng/mL；而NRs的血清sIL-6R水平則從41.11±8.86ng/mL顯著升高至49.74±8.87ng/mL。
在整合發(fā)現(xiàn)隊列與驗(yàn)證隊列的50例樣本中（Rs 36例、NRs 14例），上述差異趨勢持續(xù)存在，且NRs的sIL-6R相對變化量較Rs高出30%。相關(guān)性分析顯示，血清sIL-6R的相對變化量與空腹胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)的相對變化量均呈顯著正相關(guān)。經(jīng)基線體重指數(shù)（BMI）校正后，兩組間sIL-6R水平的差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義，證實(shí)sIL-6R的變化獨(dú)立于基線BMI，是反映運(yùn)動代謝應(yīng)答的特異性標(biāo)志物。
圖2. 運(yùn)動響應(yīng)者和非響應(yīng)者的sIL-6R水平差異
2. 脂肪組織是sIL-6R的主要來源
sIL-6R是由錨定在細(xì)胞膜上的IL-6Rα通過ADAM17水解產(chǎn)生的一種蛋白水解物。通過人類基因型組織表達(dá)（GTEx）數(shù)據(jù)庫分析及小鼠多組織驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)ADAM17與IL-6Rα在WAT（白色脂肪組織）中呈高豐度共表達(dá)，其表達(dá)水平顯著高于肝臟、骨骼肌、棕色脂肪組織（BAT）等其他代謝器官。進(jìn)一步研究顯示，高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠，其附睪白色脂肪組織（eWAT）和皮下白色脂肪組織（sWAT）中ADAM17與IL-6Rα的mRNA及蛋白表達(dá)水平均顯著高于正常飲食（STC）喂養(yǎng)的瘦鼠。
體外組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，eWAT與sWAT分泌的sIL-6R水平顯著高于BAT、肝臟及骨骼肌，且肥胖小鼠WAT的sIL-6R分泌量顯著高于瘦鼠。細(xì)胞分群分析顯示，WAT中成熟脂肪細(xì)胞的sIL-6R分泌量是基質(zhì)血管組分（SVF）的2倍以上，且成熟脂肪細(xì)胞中ADAM17表達(dá)水平顯著高于SVF，提示成熟脂肪細(xì)胞是WAT分泌sIL-6R的核心細(xì)胞群。盡管肺部也高表達(dá)ADAM17與IL-6Rα，但肥胖與瘦鼠間其表達(dá)水平無顯著差異，且肺部sIL-6R分泌量在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，證實(shí)WAT而非肺部是肥胖狀態(tài)下sIL-6R 升高的主要來源。
圖3. 脂肪組織是肥胖患者sIL-6R升高的主要來源
3. 亮氨酸通過mTOR-HIF1α-ADAM17通路促進(jìn)sIL-6R分泌
進(jìn)一步探究運(yùn)動干預(yù)后Rs組與NRs中sIL-6R差異變化的分子機(jī)制，代謝組學(xué)檢測（麥特繪譜提供）結(jié)合關(guān)聯(lián)分析顯示，血清亮氨酸水平與sIL-6R水平呈顯著正相關(guān)，且運(yùn)動干預(yù)后Rs的血清亮氨酸水平顯著降低，而NRs顯著升高，提示亮氨酸可能參與sIL-6R的調(diào)控。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，亮氨酸以劑量依賴的方式促進(jìn)小鼠原代脂肪細(xì)胞分泌sIL-6R，同時顯著上調(diào)ADAM17的mRNA及蛋白表達(dá)，但對IL-6Rα表達(dá)無明顯影響。
亮氨酸是眾所周知的mTOR-p70S6激酶1(S6K1)的激活劑，通過調(diào)節(jié)HIF1α等多種轉(zhuǎn)錄因子來觸發(fā)其下游的信號級聯(lián)反應(yīng)。使用mTOR抑制劑雷帕霉素預(yù)處理脂肪細(xì)胞，可完全阻斷亮氨酸誘導(dǎo)的HIF1α、ADAM17表達(dá)及sIL-6R分泌；通過HIF1α特異性抑制劑或siRNA沉默HIF1α，同樣可逆轉(zhuǎn)亮氨酸的上述效應(yīng)，表明mTOR-HIF1α-ADAM17通路是亮氨酸調(diào)控sIL-6R生成的核心機(jī)制。
圖4. 亮氨酸通過mTOR-HIF1α信號軸誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞ADAM17表達(dá)和sIL-6R分泌
4. 腸道菌群調(diào)控亮氨酸水平，影響sIL-6R分泌
進(jìn)一步探究Rs和NRs中sIL-6R的差異是否歸因于腸道菌群依賴的亮氨酸，將Rs或NRs的糞便移植給抗生素預(yù)處理的肥胖小鼠（R-FMT組或NR-FMT組），結(jié)果顯示NR-FMT組小鼠的血清亮氨酸及sIL-6R水平均顯著高于R-FMT組及PBS對照組，且eWAT與sWAT中mTOR-HIF1α-ADAM17通路顯著激活。抗生素處理可顯著阻斷NR-FMT誘導(dǎo)的亮氨酸及sIL-6R升高，證實(shí)腸道菌群是調(diào)控亮氨酸生成的關(guān)鍵因素。對R-FMT組小鼠進(jìn)行4周亮氨酸補(bǔ)充，可顯著升高其血清sIL-6R水平，同時激活WAT中的mTOR-HIF1α-ADAM17通路，逆轉(zhuǎn)R-FMT帶來的代謝益處，進(jìn)一步證實(shí)腸道菌群介導(dǎo)的亮氨酸是調(diào)控sIL-6R及運(yùn)動應(yīng)答的關(guān)鍵上游分子。
圖5. 腸道菌群調(diào)控亮氨酸水平，影響sIL-6R分泌
5. 阻斷sIL-6R可恢復(fù)運(yùn)動無響應(yīng)者的代謝改善
脂肪細(xì)胞特異性ADAM17敲除（ADAM17 AKO）小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，與野生型（WT）小鼠相比，ADAM17 AKO小鼠接受NR-FMT后，血清sIL-6R水平顯著降低，同時空腹血糖、胰島素水平顯著改善，葡萄糖耐量及胰島素敏感性明顯提升。使用sIL-6R特異性阻斷劑sgp130Fc干預(yù)NR-FMT小鼠，可顯著降低其空腹及進(jìn)食狀態(tài)下的血糖、胰島素水平，改善葡萄糖耐量及胰島素敏感性，但對PBS對照組小鼠無明顯影響。上述結(jié)果證實(shí)，靶向阻斷sIL-6R介導(dǎo)的IL-6轉(zhuǎn)信號通路，可有效逆轉(zhuǎn)非應(yīng)答者相關(guān)的代謝紊亂，恢復(fù)運(yùn)動的代謝保護(hù)作用。
圖6. 靶向脂肪細(xì)胞ADAM17或sIL-6R可恢復(fù)非應(yīng)答者的運(yùn)動代謝益處
研究結(jié)論
本研究發(fā)現(xiàn)sIL-6R是區(qū)分運(yùn)動應(yīng)答者與非應(yīng)答者的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，其水平變化與代謝改善直接相關(guān)。腸道菌群-亮氨酸-mTOR/HIF1α/ADAM17-sIL-6R -脂肪炎癥構(gòu)成的腸道-脂肪串?dāng)_軸，是運(yùn)動應(yīng)答的核心調(diào)控機(jī)制。靶向脂肪細(xì)胞ADAM17或sIL-6R的干預(yù)策略，可優(yōu)化個性化運(yùn)動方案，提升糖尿病預(yù)防效果。
參考文獻(xiàn)
Gut microbiome-adipose crosstalk modulates soluble IL-6 receptor influencing exercise responsiveness in glycemic control and insulin sensitivity. Cell Metabolism. 2025
繪譜幫你測
本研究通過麥特繪譜提供的非靶向代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)亮氨酸是影響sIL-6R的關(guān)鍵代謝物，為后續(xù)闡明腸道菌群-亮氨酸-sIL-6R介導(dǎo)的腸道-脂肪串?dāng)_軸在運(yùn)動應(yīng)答中的調(diào)控作用提供了關(guān)鍵切入點(diǎn)。麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高端代謝組學(xué)技術(shù)平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學(xué)代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)服務(wù)，已成為全球多組學(xué)研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學(xué)一站式整體解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章600+篇，累計影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等期刊。