腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated
macrophages, TAMs）是浸潤在腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞，是腫瘤微環(huán)境中最多的免疫細(xì)胞，主要被認(rèn)為具有促腫瘤作用。目前，靶向缺失TAMs已被用于腫瘤免疫治療領(lǐng)域。同時，TAMs的表型和功能也是多樣的，它可以通過吞噬腫瘤細(xì)胞和招募細(xì)胞毒性T細(xì)胞而成為抗腫瘤的部隊，TAMs抗腫瘤和促腫瘤活性的主要控制機制則仍有待進一步探索。
美國西北大學(xué)2022年5月份發(fā)表在JCI insight的題為“Inhibition of MNKs promotes
macrophage immunosuppressive phenotype to limit CD8+ T cell antitumor immunity“論文。文中發(fā)現(xiàn)，在人胰腺和甲狀腺腫瘤中，高（MAPK相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）MNK活性與低CD8+T細(xì)胞浸潤有關(guān)，并且誘導(dǎo)了腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞衰竭表型，然而，衰竭表型不是由程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）上調(diào)引起的，而是由腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在MNK抑制劑治療后變得更具免疫抑制性引起的。
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文中首先對人胰腺和甲狀腺腫瘤進行免疫組化分析，使用TissueGnostics公司TissueFAXS 成像系統(tǒng)，并使用HistoQuest分析系統(tǒng)對CD8與p-elF4E(MNK唯一底物)的表達進行精準(zhǔn)定量分析，得益于這一精準(zhǔn)定量數(shù)據(jù)，以此為基礎(chǔ)得出人類腫瘤中MNK活性升高與CD8+T細(xì)胞浸潤減少相關(guān)的重要結(jié)論。
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為了驗證這一結(jié)論，作者使用MNK抑制劑處理腫瘤小鼠，免疫熒光定量結(jié)果MNK抑制劑增加腫瘤中的CD8+T細(xì)胞時，并在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭表型。
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隨后，作者進一步發(fā)現(xiàn)抑制MNKs可增強巨噬細(xì)胞的免疫抑制表型。同樣利用免疫組化手段定量巨噬細(xì)胞F4/80與免疫抑制因子精氨酸酶-1，發(fā)現(xiàn)MNK抑制劑沒有改變TAM的數(shù)量，但發(fā)現(xiàn)MNK抑制劑顯著增加了TAM中精氨酸酶-1的表達。
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接著，作者還建立了人PDAC腫瘤的離體切片培養(yǎng)，以進一步評估MNK抑制劑對TAM的影響。雖然CGP57830有效降低了p-eIF4 ES209水平，但如CD68染色所示，它并不影響TAM的數(shù)量。然而，作者發(fā)現(xiàn)CGP57830處理的切片培養(yǎng)物中精氨酸酶-1表達增加。CGP57380治療還增加了M2巨噬細(xì)胞標(biāo)記物CD163和MRC1（CD206）的表達，并降低了M1相關(guān)、共刺激標(biāo)記物CD86、CD80和MHCII的表達。這些數(shù)據(jù)表明，在離體人PDAC切片培養(yǎng)中，MNK抑制劑誘導(dǎo)TAM向M2表型極化。
文中結(jié)果利用HistoQuest分析系統(tǒng)對組化樣本中的marker進行精確的識別與分析。同時，在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)人類PDAC腫瘤中MKNK2與M2標(biāo)記物CD163和MRC1（CD206）之間存在反向關(guān)系。這些數(shù)據(jù)，加上在動物研究中的發(fā)現(xiàn)，證明了MNK在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞腫瘤前表型方面的作用。