Alzheimer’s disease（阿爾茨海默氏病）信號通路研究抑制劑
AD與Amyloidogenesis Inhibitors（A?抑制劑）
A?（?-淀粉樣肽）是AD患者腦部神經(jīng)炎癥和腦血管淀粉樣蛋白沉積的主要組成成分，表達(dá)APP（淀粉樣前體蛋白）的細(xì)胞株可生成Aβ的機(jī)理已得到良好闡述，其他細(xì)胞如星形神經(jīng)膠質(zhì)、小神經(jīng)膠質(zhì)和血管細(xì)胞可能促進(jìn)Aβ的形成。有一個(gè)長期存在的假說認(rèn)為Aβ具有神經(jīng)毒性，是AD病發(fā)和發(fā)展的重要因素。因此，Aβ fibrillogenesis （原纖維形成）抑制劑的開發(fā)是AD疾病治療研究一個(gè)非常重要的領(lǐng)域。
表1 常見A?抑制劑
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產(chǎn)品 |
貨號 |
首要靶點(diǎn) |
規(guī)格 |
目錄價(jià) |
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APP β-分泌酶抑制劑 |
APP????? ??????????500 μg???????? ??1929元 Description：序列為KTEETSEVN(stat)VAEF[Stat = (3S,4S)-Statine] IC50 = 30 nM | |||
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Aβ42?Fibrillogenesis Inhibitor III? |
?Aβ42??????????????? ????????5 mg????????? ??2260元 Description：序列為Ac-LPFFD-NH2。穿過血腦屏障發(fā)揮?-sheet 阻斷劑作用，在AD疾病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元存活增加和大腦炎癥反應(yīng)得以減少的癥狀，可能與A?沉積減少有關(guān)。表現(xiàn)出更高的蛋白降解穩(wěn)定性（人血漿和腦脊液中的半衰期> 24 h，血液中約37min）. | |||
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(氯碘喹啉) |
Cu2+?和Zn2+????????? Description：同義名5-Chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoline。金屬離子螯合劑可穿過血腦屏障發(fā)揮神經(jīng)毒性抗生素的作用，研究發(fā)現(xiàn)可同時(shí)溶解老年斑和減少淀粉樣蛋白聚集活性，捕獲參與蛋白沉淀的Cu2+?和Zn2+? 。 | |||
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（木黃酮） |
EGFR kinase???? ????? Description：同義名4′,5,7-Trihydroxyisoflavone，細(xì)胞滲透性、可逆性、蛋白酪氨酸激酶的底物競爭性抑制劑，包括表皮生長因子受體激酶的自體磷酸化(IC50 = 2.6 μM)。該抑制劑與ATP是競爭性作用，與磷酸受體是非競爭性作用。抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘發(fā)腫瘤細(xì)胞分化。體外還抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性。 | |||
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（氟比洛芬） |
COX, LPS induced?? ?100mg?????? ??648元 Description：同義名 (±)-2-Fluoro-α-methyl[1,1′-biphenyl]-4-acetic Acid，S(+) 和R(–)旋光對映體的混合物，細(xì)胞滲透性、非類固醇類抗炎癥化合物，表現(xiàn)出很強(qiáng)的環(huán)氧合酶?抑制劑(人外周血細(xì)胞LPS誘導(dǎo)的COX：IC50?= 5 nM)。強(qiáng)力抑制不可溶TTR淀粉樣纖維形成作用，抑制RAW 264.7巨噬細(xì)胞?iNOS表達(dá)。降低APP+PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和?淀粉樣沉積。 | |||
AD與Cholinesterase Inhibitors（膽堿酯酶抑制劑）
AD患者膽堿能神經(jīng)元的漸進(jìn)性衰退會導(dǎo)致嚴(yán)重的記憶喪失和認(rèn)知功能受損。乙酰膽堿酯酶（AChE）是催化乙酰膽堿水解的四聚體蛋白，其活性位點(diǎn)包含一個(gè)絲氨酸羥基基團(tuán)，通過鄰近組氨酸殘基的質(zhì)子-受體作用表現(xiàn)出更高的親核活力，絲氨酸殘基親核攻擊乙酰膽堿羰基碳。常見的AChE抑制劑的作用機(jī)理有兩種，一種是競爭性阻斷水解作用，不需要與酶反應(yīng)；一種是乙酰化絲氨酸羥基形成氨基甲酰酯，該結(jié)構(gòu)比醋酸酯穩(wěn)定不會輕易暴露酶的活性位點(diǎn)。
目前治療AD的策略之一就是使用AChE抑制劑提高遞質(zhì)中的乙酰膽堿水平，進(jìn)而在大腦受影響部位增強(qiáng)膽堿能活性。AChE抑制劑增加中央突觸的乙酰膽堿，此類方法已成為對癥治療的主要途徑。臨床試驗(yàn)也肯定了一些AChE抑制劑和蕈毒堿激動(dòng)劑對輕中度AD患者治療中起到的積極作用。雖然他們不能完全控制疾病的發(fā)展，但適度改善AD患者的記憶、思考和推理能力。
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貨號 |
產(chǎn)品名稱 |
首要靶點(diǎn) |
規(guī)格 |
目錄價(jià) |
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A3773 |
Tacrine?hydrochloride (中文名：他克林鹽酸鹽) |
AchE?????????????? Description：目前治療AD最有效的藥物之一，可逆性中樞AchE抑制劑，極易通過血腦屏障。還可直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體及煙堿型受體 | ||
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(±)-Huperzine A (中文名：石杉堿甲) |
AchE?? ??????????1 mg??????? ?1025元 Description：合成非旋光對映體混合物，據(jù)報(bào)道可用作基因增強(qiáng)劑。可作為擬膽堿，抑制大腦AChE活性 。 | |||
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D6821 |
Donepezil hydrochloride (中文名：多奈哌齊鹽酸鹽) |
AchE ??????????????????10 mg?????? ?720元 Description：可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶 (AchE)引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。另可能還有其他機(jī)制，包括對肽的處置、神經(jīng)遞質(zhì)受體或Ca2+通道的直接作用。 | ||
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Galanthamine ,Hydrobromide? (中文名：加蘭他敏氫溴酸鹽) |
AchE ????????????20 mg ???????1251元 Description：乙酰膽堿酯酶競爭性可逆抑制劑，抗肌無力試劑。據(jù)報(bào)道可以改善動(dòng)物模型認(rèn)知和短期記憶能力。 | |||
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（中文名：二異丙基氟磷酸） |
AchE ???????????? Description：同義名DFP，絲氨酸蛋白酶抑制劑，可穿透血腦屏障，強(qiáng)效不可逆AchE抑制劑。小鼠T細(xì)胞雜交瘤和活化的外周T細(xì)胞中選擇性阻斷T細(xì)胞激發(fā)的程序性死亡。有效濃度：100 μM，半衰期1 h（pH 7.5）。 | |||
AD與Secretase Inhibitors（分泌酶抑制劑）
A?（?-淀粉樣肽）是AD最核心的致病機(jī)制，針對目前AChE藥物不能根治AD或阻礙病情的發(fā)展，越來越多的研究集中于開發(fā)減少或干擾A?合成的藥物。A?是由APP（?淀粉樣前體蛋白）在蛋白酶的水解作用下生成的，有兩種途徑：一種途徑是APP經(jīng)?分泌酶切割形成含N端部分的APP衍生物（(APPSβ）和附于膜上的99個(gè)氨基酸殘基（C99），C99經(jīng)γ分泌酶切割產(chǎn)生Aβ40和Aβ42。另一種途徑是APP經(jīng)α分泌酶切割釋放出較大的可溶片段APPSα, , ，同時(shí)產(chǎn)生附于膜上的C端殘基C83，后者經(jīng)γ分泌酶作為底物進(jìn)一步切割得到一種3kDa 蛋白(P3) ,這是Aβ被截短了的N端類似物。因此通過直接抑制β或γ分泌酶或促進(jìn)α分泌酶產(chǎn)生非淀粉樣基因P3來減少A?的生成是治療AD最快捷方法，?、γ分泌酶抑制劑也成為非常有潛力的藥物。
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貨號 |
產(chǎn)品名稱 |
首要靶點(diǎn) |
規(guī)格 |
目錄價(jià) |
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InSolution? OM99-2? |
β分泌酶???? ???????250 μg?? ???????5515元 Description：序列為Glu-Val-Asn-Leu-Ψ-Ala-Ala-Glu-Phe [Ψ denotes replacement of CONH by (S)-CH(OH)CH2] ，擬肽高效且緊密結(jié)合過渡態(tài)類似物抑制劑，抑制β分泌酶活性 (Ki?= 1.6 nM, 重組memapsin 2; Ki?= 9.58 nM,重組pro-memapsin 2). 此蛋白酶抑制劑是根據(jù)swedish APP的β分泌酶模板而設(shè)計(jì)的，將Asp換成Ala。 | |||
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?-Secretase Inhibitor II |
β分泌酶 ??????????1mg? ???????????874元 Description：序列為Z-Val-Leu-Leu-CHO，強(qiáng)效細(xì)胞滲透可逆的β分泌酶抑制劑。另外在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染野生型APP751的CHO細(xì)胞中同時(shí)抑制Aβtotal?(IC50?= 700 nM) 和Aβ1-42?(IC50?= 2.5 μM)的活性。 | |||
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