肺癌是目前臨床中常見的一類惡性腫瘤，大概分為兩類包括小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)。一些非小細胞肺癌患者接受一種叫做免疫檢查點阻斷(ICB)的療法，這種療法通過激活一種處于“衰竭”狀態且已經停止工作的T細胞的免疫細胞子集從而更有效地殺死癌細胞。雖然如此，但是目前取得的治療成果依舊未達到預期，然而，只有大約35%的非小細胞肺癌患者會對這種ICB治療產生效應。
來自麻省理工大學的研究團隊有了新的發現，并發表在《Science Immunology》雜志上。該研究在非小細胞肺癌小鼠模型中發現了T細胞衰竭的現象，部分免疫細胞停止工作，導致對免疫檢查點抑制劑無法產生反應。由于部分免疫細胞在到達腫瘤之前就已經對免疫檢查點阻斷產生了抗性，因為早在它們在淋巴結中被激活的時候，基因表達的變化就已經導致它們功能喪失。在分析無反應T細胞的基因表達模式時，這些T細胞對某些細胞因子的受體表達較低。而在給予重組白細胞介素2 (IL-2) 和IL-12治療后恢復了效應T細胞分化并誘導對腫瘤的攻擊。該研究的發現可能實現細胞因子IL-2免疫治療新突破。
研究人員表示我們在進行腫瘤治療的時候，或許應該跳出原本的思維定式：如果T細胞本身的狀態（早期的狀態）就存在問題，那么使用免疫檢查點抑制劑治療也無法挽救這種頹勢。在本次研究中，通過細胞因子和免疫檢查點抑制劑聯合使用，或許可以發揮腫瘤治療作用。
實驗部分
實驗部分采用TissueGnostics公司TissueFAXS 全景組織流式定量分析系統對側腹部腫瘤組織樣本和肺部腫瘤組織樣本進行全景圖像采集，并且通過TissueQuest定量分析軟件不同腫瘤中腫瘤生長面積與組織占比進行精準定量，發現肺部腫瘤組織樣本能夠抵抗ICB治療，而側腹部腫瘤組織樣本中腫瘤明顯減小。
同時，通過對腫瘤區域的腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 進行免疫熒光染色，精準定量TILs密度發現側腹部腫瘤組織樣本和肺部腫瘤組織樣本（CD8，Pan-Cytokeratin，PI）中均存在TILs,但是在ICB治療后，側腹部腫瘤組織中TILs數量明顯增加。
圖1 肺內原位KP（Kras G12D&P53-/-）腫瘤對ICB的耐藥性。
（F）對照組小鼠或ICB處理組小鼠第21天肺部腫瘤和側腹部腫瘤的免疫熒光圖像。
（G）第21天對照組和ICB處理的肺部和側腹部KP腫瘤中CD8+ T細胞密度統計分析。
（H）經ICB處理的小鼠與對照組小鼠肺部與腹側部腫瘤浸潤CD8+ T細胞的變化倍數。
圖2 CD8+ T細胞浸潤肺部及側腹部腫瘤免疫熒光圖像。（圖1全景圖）
對照小鼠或ICB治療小鼠第21天肺部腫瘤和側腹部腫瘤的全景免疫熒光圖像。
圖3 TLdys細胞未受收環境因素影響。
CD8，PD-1，Pan-Cytokeratin，PI染色肺部腫瘤、正常肺實質區域和側腹部腫瘤免疫熒光圖像。
（A）
肺部腫瘤、正常肺實質區域和側腹部腫瘤區域的CD8+
T細胞密度。
（B）
肺部腫瘤、正常肺實質區域和側腹部腫瘤區域的PD-1+
CD8+ T雙陽性細胞密度。