導(dǎo)讀聚焦
本期繪譜導(dǎo)讀聚焦飲食方式和飲食成分干預(yù)疾病的代謝機制研究，完美詮釋了“You are what you eat”：
1. 飲食、腸道微生物與代謝性/炎性疾病
Cell Metabolism一篇論文發(fā)現(xiàn)限時喂養(yǎng)可改善脂肪性肝病，R. torques菌通過產(chǎn)生2-羥基-4-甲基戊酸抑制腸道HIF-2α-神經(jīng)酰胺途徑，其定植或口服該物質(zhì)可改善MASH小鼠模型中的炎癥和纖維化；Cell Host & Microbe一文從國人肥胖隊列中篩選出致胖菌巨單胞菌，其降解腸道肌醇、促進脂質(zhì)吸收導(dǎo)致肥胖發(fā)生；另一篇Cell Host & Microbe研究則揭示富含可溶性膳食纖維的飲食可增加擬桿菌門B. acidifaciens的豐度，減輕小鼠酒精性肝損傷；Gut一文表明母乳中花生四烯酸含量升高會引發(fā)嬰兒腸道菌群失調(diào)且并發(fā)特應(yīng)性皮炎。
2. 飲食及成分干預(yù)與腫瘤/細胞死亡
Cell主刊的一項研究揭示含兩個多不飽和脂肪酰基的磷脂PC-PUFA2s與線粒體電子傳遞鏈相互作用，產(chǎn)生活性氧引發(fā)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細胞鐵死亡； Nature metabolism的一項研究發(fā)現(xiàn)生酮飲食增加小鼠的賴氨酸β-羥基丁基化Kbhb等整體水平，并證實ALDOB K108bhb抑制癌細胞mTOR信號通路和糖酵解過程，削弱癌細胞增殖；第三篇Cell Host & Microbe研究發(fā)現(xiàn)C. symbiosum通過產(chǎn)生BCAAs、觸發(fā)膽固醇代謝和下游信號傳導(dǎo)，促進結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。Nature一文探討了禁食狀態(tài)下肝臟細胞重塑翻譯組的過程與代謝程序及腫瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián)，為開發(fā)癌癥治療策略提供了新靶點。
導(dǎo)讀目錄
1. Cell Metabolism | 微生物代謝物通過抑制HIF-2α-神經(jīng)酰胺途徑來介導(dǎo)限時攝食對MASH的有益作用
2. Cell | 含兩個多不飽和脂肪酰基的磷脂促進鐵死亡
3. Gut | 母乳來源的花生四烯酸誘導(dǎo)的嬰兒腸道生態(tài)失調(diào)與特應(yīng)性皮炎發(fā)病的關(guān)系
4. Nature metabolism | 生酮飲食通過賴氨酸β-羥基丁基化重塑癌癥代謝
5. Cell Host & Microbe | 巨單胞菌降解肌醇，增強脂質(zhì)吸收從而促進肥胖
6. Cell Host & Microbe | 膳食纖維通過酸化擬桿菌和隨后的氨解毒減輕酒精性肝損傷
7. Cell Host & Microbe | Clostridium symbiosum通過產(chǎn)生BCAA來調(diào)節(jié)宿主膽固醇代謝，從而促進結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生
8. Nature | 翻譯組重構(gòu)控制飲食及其對腫瘤發(fā)生的影響
資源領(lǐng)取
本期導(dǎo)讀文獻原文，請在公眾號后臺回復(fù)“2024年8月繪譜導(dǎo)讀”，即可獲取資源鏈接。
01
Cell Metabolism | 微生物代謝物通過抑制HIF-2α-神經(jīng)酰胺途徑來介導(dǎo)限時攝食對MASH的有益作用
限時喂養(yǎng)（TRF）是一種有效的飲食干預(yù)，可改善代謝疾病，包括代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病/脂肪性肝炎（MASLD/MASH）。然而，這種功效的機制仍難以完全闡明。本研究發(fā)現(xiàn)TRF改善了MASLD， R. torques菌通過產(chǎn)生2-羥基-4-甲基戊酸（HMP）抑制腸道HIF-2α-神經(jīng)酰胺途徑，證明了R. torques菌定植或口服HMP補充都可以改善MASH小鼠模型中的炎癥和纖維化。
1. 對TRF處理前后收集的MASLD患者糞便樣本進行了宏基因組測序，發(fā)現(xiàn)處理后R. torques菌的豐度顯著增加。以HFD飲食誘導(dǎo)的MASLD小鼠模型為模型，TRF介導(dǎo)的改善作用被抗生素處理后被消除，并且TRF組R. torques菌的豐度明顯增加，與人類樣本的變化一致。
2. 通過RNA測序(RNA-seq)對R. torques菌灌胃小鼠和PBS灌胃小鼠的腸上皮細胞進行轉(zhuǎn)錄組分析，轉(zhuǎn)錄因子富集分析表明，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-β (HIF-β，也稱為ARNT)-和HIF-2α介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活可能在R. torques菌介導(dǎo)的MASLD代謝益處中發(fā)揮重要作用。
3. 脂質(zhì)組學(xué)分析，神經(jīng)酰胺水平在R. torques處理組下調(diào)，尤其是腸上皮中最豐富的神經(jīng)酰胺(d18:1/16:0)。此外，R. torques處理組通過SMase途徑和挽救途徑抑制神經(jīng)酰胺合成，但這一過程不影響新生和代謝途徑。
這些發(fā)現(xiàn)確定了R. torques菌和HMP作為治療代謝紊亂的潛在TRF模擬物。
參考文獻
Zhang Y, et al. A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH. Cell Metab. 2024.
02
Cell | 含兩個多不飽和脂肪酰基的磷脂促進鐵死亡
磷脂(PLs)是構(gòu)成細胞膜的脂質(zhì)雙分子層的基本組成部分，含有單一多不飽和脂肪酸酰基尾部的磷脂(PL-PUFA1s)會驅(qū)動鐵死亡，而具有雙酰基-PUFA尾部的磷脂(PL-PUFA2s)很少被研究。膳食脂質(zhì)可調(diào)節(jié)鐵死亡，但控制脂質(zhì)代謝和鐵死亡敏感性的機制尚不清楚。本研究揭示了脂肪酸或磷脂處理后PC-PUFA2s（二酰基-PUFA磷脂酰膽堿，屬于PL-PUFA1s的一種）的顯著積累，與癌細胞對鐵死亡的敏感性相關(guān)。PC-PUFA2s與線粒體電子傳遞鏈相互作用，產(chǎn)生活性氧(ROS)，引發(fā)脂質(zhì)過氧化和細胞死亡。
1. 在培養(yǎng)中添加了不同種類的PL（磷脂），并測量了每種PL對細胞活力的影響，結(jié)果表明，其中磷脂酰膽堿(PCs)誘導(dǎo)鐵死亡的效力和特異性最高，并且PC-PUFA2s表現(xiàn)出更高的鐵死亡效力。靶向脂質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)，對鐵死亡敏感的細胞系中PC-PUFA2s的豐度明顯更高。
2. 靶向脂質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)，PC-PUFA2s處理的細胞中游離PUFAs的增加，游離PUFA和PC-PUFA1s可能是形成PC-PUFA2的前體，從而進一步引發(fā)鐵死亡。當單獨用PUFA處理（DHA或ARA處理）時，細胞中PC-PUFA2s顯著增加。
3. 通過親和力下拉（Pull-Down）試驗結(jié)合質(zhì)譜(MS)來鑒定PL結(jié)合的蛋白復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)線粒體ETC復(fù)合物I在PL-PUFA2組中特異性富集。非酒精性脂肪性肝病和化學(xué)致癌-ROS途徑在PL-PUFA2組富集，而過氧化物酶體途徑在PLPUFA1組富集。
參考文獻
Qiu B, et al. Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis. Cell. 2024.
03
Gut | 母乳來源的花生四烯酸誘導(dǎo)的嬰兒腸道生態(tài)失調(diào)與特應(yīng)性皮炎發(fā)病的關(guān)系
特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis, AD）是一種常見且慢性、炎癥性、瘙癢性的皮膚病，嬰兒AD多發(fā)于出生后6個月內(nèi)，有研究表明腸道微生物群在AD的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，然而尚不清楚不同喂養(yǎng)方式，如母乳的衍生代謝物如何影響AD。本研究發(fā)現(xiàn)母乳中的花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）含量會隨著哺乳期的延長而升高，進而引發(fā)嬰兒腸道菌群失調(diào)，且并發(fā)特應(yīng)性皮炎，提示AD易感人群通過改善飲食習(xí)慣、調(diào)整腸道菌群平衡來降低患病風險。
1. 本研究招募了250對母嬰，發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)時間的減少與嬰兒AD發(fā)病率的降低有關(guān)。收集產(chǎn)后30至42天的成熟乳樣本進行非靶向代謝組學(xué)分析，對應(yīng)收集了出生到6個月大的嬰兒糞便及母體糞便進行宏基因組測序。聯(lián)合分析表明母乳中高濃度的AA會導(dǎo)致嬰兒腸道菌群失調(diào)。
2. 接下來對宏基因組數(shù)據(jù)進行深入分析，結(jié)果表明，四種特定細菌能夠?qū)⒏事毒厶墙到鉃楦事短牵瑥亩鰪娏烁事毒厶且蕾嚨腛-抗原和脂多糖的生物合成。相關(guān)性分析證實，在患有AD的嬰兒中，高AA濃度下大腸桿菌的豐度與某些微生物途徑（GDP-甘露糖衍生的O-抗原和脂多糖生物合成）呈正相關(guān)。
3. 為了充分說明AA在皮膚炎癥中的作用，使用小鼠模型進行研究。結(jié)果表明，AA破壞CD4/CD8細胞比例，增加皮膚損傷面積，提高外周Th2細胞比例，并在BALB/c小鼠中促進了IgE分泌以及前列腺素和白三烯的生物合成。
參考文獻
Jiang S, Cai M, Li D, Chen X, et al. Association of breast milk-derived arachidonic acid-induced infant gut dysbiosis with the onset of atopic dermatitis. Gut. 2024.
04
Nature metabolism | 生酮飲食通過賴氨酸β-羥基丁基化重塑癌癥代謝
生酮飲食（KD）是一種高脂肪、極低碳水化合物和適量蛋白質(zhì)的飲食方案，促進游離脂肪酸在肝臟中轉(zhuǎn)化為酮體，對多種疾病具有治療作用。賴氨酸β-羥基丁酰化（Kbhb）是由生酮飲食誘導(dǎo)的翻譯后修飾，然而目前Kbhb對如何調(diào)節(jié)細胞過程知之甚少。本研究通過小鼠肝臟的多組學(xué)分析揭示了生酮飲食下Kbhb修飾發(fā)揮功能效應(yīng)的新機制，揭示Kbhb如何影響肝細胞癌（HCC）及其他癌癥。
1. 首先通過體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)KD顯著增加了小鼠的Kbhb、乙酰化（Kac）和O-糖基化（O-GlcNAcylation）的整體水平，其中Kbhb的增加最為顯著。隨后對小鼠肝臟樣本進行了蛋白質(zhì)組學(xué)、β-羥基丁酰化修飾組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)在內(nèi)的多組學(xué)定量和分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，差異調(diào)控的Kbhb位點主要富集在與腫瘤發(fā)生相關(guān)的脂肪酸和能量代謝過程中。
2. 研究者開發(fā)了新的分層學(xué)習(xí)框架pFunK模型用來識別功能性Kbhb位點。對鑒定到的5304個位點進行了打分和排序，預(yù)測出其中27個蛋白可能具有功能性，并對前六位的代謝酶進行了驗證，其中包含糖酵解過程中的重要調(diào)節(jié)因子ALDOB K108Kbhb（K108位賴氨酸β-羥基丁酰化修飾）。
3. 隨后，通過結(jié)合遺傳密碼子擴展技術(shù)、位點特異性抗體定制、免疫共沉淀等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)生酮飲食能降低小鼠肝臟mTOR信號通路，且ALDOB K108bhb能降低與果糖1,6-二磷酸FBP的結(jié)合，從而降低mTOR信號通路。
4. 最后，研究者通過腫瘤細胞增殖實驗、劃痕實驗、裸鼠皮下成瘤實驗、qPCR實驗、靶向代謝組學(xué)等手段，證明了ALDOB K108bhb抑制癌細胞mTOR信號通路和糖酵解過程，削弱了癌細胞增殖。
參考文獻
Qin J, Huang X, Gou S, et al. Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation. Nat Metab. 2024.
05
Cell Host & Microbe | 巨單胞菌降解肌醇，增強脂質(zhì)吸收從而促進肥胖
肥胖是一種由遺傳和環(huán)境因素引起的多因素疾病，許多研究指出腸道微生物群在肥胖中起著關(guān)鍵作用。然而，導(dǎo)致肥胖的特定基因和潛在機制仍未明確。本研究從大規(guī)模肥胖人群隊列中篩選出了潛在致胖菌-巨單胞菌，并揭示了其降解腸道肌醇、促進脂質(zhì)吸收、導(dǎo)致肥胖發(fā)生的機制，為未來的肥胖管理提供了潛在的策略。
1. 通過對631名肥胖受試者和374名正常體重受試者的糞便樣本進行宏基因組測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖個體的腸道微生物多樣性顯著降低，且Megamonas（巨單胞菌）屬的細菌顯著增多。
2. 通過對上述1005名受試者中的814人進行了全基因組測序，并依據(jù)多基因分險（PRS）評分量化遺傳對肥胖的影響，研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個體的PRS值顯著高于正常體重對照組，表明PRS與肥胖風險呈正相關(guān)。
3. 通過比較小鼠的代謝變化，發(fā)現(xiàn)接受M. rupellensis補充的HFD小鼠的的脂肪組織重量和脂肪細胞大小均顯著增大，且血清中的瘦素、血糖和血清甘油三酯TG水平也呈上升趨勢。
4. 利用RNA測序分析發(fā)現(xiàn)， M. rupellensis定植小鼠中與脂質(zhì)消化和吸收相關(guān)的基因表達發(fā)生了顯著變化。進一步通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，M. rupellensis會顯著消耗培養(yǎng)基中的肌醇，肌醇補充劑可抑制小腸類器官中脂肪酸的吸收。
參考文獻
Wu C, Yang F, Zhong H, et al. Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption. Cell Host &Microbe. 2024.
06
Cell Host & Microbe | 膳食纖維通過酸化擬桿菌和隨后的氨解毒減輕酒精性肝損傷
腸道微生物群和飲食引起的微生物組組成變化與各種肝臟疾病有關(guān)，但是具體的微生物種類和機制仍未得到充分研究。酒精相關(guān)性肝病（ALD）由于其復(fù)雜的發(fā)病機制，治療選擇有限。本研究發(fā)現(xiàn)富含可溶性膳食纖維的飲食，可增加擬桿菌門B.acidifaciens的豐度，并減輕小鼠的酒精性肝損傷，為ALD提供了一種潛在的治療策略。
1. 通過對小鼠盲腸內(nèi)容物進行16S擴增子測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，添加可溶性膳食纖維的小鼠的細菌組成與酒精喂養(yǎng)的小鼠有顯著差異，且酸化擬桿菌（B.acidifaciens）是導(dǎo)致兩組差異的關(guān)鍵物種。
2. 通過肝臟組織的蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，補充B.acidifaciens的酒精肝組的鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（OAT，Ornithine Aminotransferase）表達較單純酒精肝組增加最為明顯。
3. 通過肝臟代謝組學(xué)，發(fā)現(xiàn) ALD小鼠肝臟中鳥氨酸的積累隨著OAT表達的抑制而顯著增加。補充B.acidifaciens后，鳥氨酸的積累隨著OAT表達的上調(diào)而顯著降低，肝臟中積累的鳥氨酸代謝為谷氨酸，進入谷氨酰胺合成途徑，使得谷氨酰胺水平大幅增加，進而減少因氨積聚引起的肝細胞損傷。
參考文獻
Shen H, Zhou L, Zhang H, et al. Dietary fiber alleviates alcoholic liver injury via Bacteroides acidifaciens and subsequent ammonia detoxification. Cell Host & Microbe. 2024.
07
Cell Host & Microbe | Clostridium symbiosum通過產(chǎn)生BCAA來調(diào)節(jié)宿主膽固醇代謝，從而促進結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生
結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球主要的惡性腫瘤之一，其發(fā)生和發(fā)展是一個多步驟過程，受包括腸道菌群失調(diào)在內(nèi)的多方面因素的影響。已有研究表明，一種共生梭狀芽孢桿菌（Clostridium symbiosum, C. symbiosum）明顯在CRC中富集，但其與宿主相互作用促進CRC腫瘤進展的具體機制尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)C. symbiosum通過產(chǎn)生BCAAs、觸發(fā)膽固醇代謝和下游hedgehog信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)宿主膽固醇代謝來促進CRC的發(fā)生和發(fā)展，揭示了C. symbiosum通過支鏈氨基酸重編程結(jié)直腸膽固醇代謝和調(diào)節(jié)干細胞穩(wěn)態(tài)的潛在代謝貢獻。
1. 通過高通量測序，分析CRC患者腫瘤組織和正常組織的C. symbiosum的豐度，發(fā)現(xiàn)C. symbiosum在CRC患者的腫瘤組織中選擇性富集，并與結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)（CRA）的高風險相關(guān)聯(lián)。
2. 通過在多種小鼠模型中引入C. symbiosum，包括CAC模型、ApcMin/+模型和化學(xué)誘導(dǎo)的CRC模型，結(jié)合體外細胞實驗，研究者觀察到C. symbiosum促進了結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生和增長。進一步對小鼠結(jié)腸進行單細胞轉(zhuǎn)錄組分析，觀察到C. symbiosum增加了結(jié)腸干細胞的比例，并增強了癌癥干細胞的特性。
3. 利用代謝組學(xué)技術(shù)，分析C. symbiosum處理小鼠和無菌小鼠的糞便，發(fā)現(xiàn)C. symbiosum通過產(chǎn)生支鏈氨基酸（BCAAs），增強宿主膽固醇合成，進而激活Sonic hedgehog信號通路，從而促進結(jié)直腸癌細胞的增殖和腫瘤干細胞的維持。此外，C. symbiosum激活mTORC1信號通路，增強宿主細胞膽固醇合成，這一過程有助于維持結(jié)直腸癌細胞的干性和促進腫瘤生長。
4. 通過藥物干預(yù)實驗，發(fā)現(xiàn)降低BCAAs攝入或使用他汀類藥物阻斷膽固醇合成可以部分抵消C. symbiosum誘導(dǎo)的細胞增殖。
參考文獻
Ren, Y.M., Zhuang, Z.Y., Xie, Y.H., et al. BCAA-producing Clostridium symbiosum promotes colorectal tumorigenesis through the modulation of host cholesterol metabolism. Cell Host & Microbe. 2024.
08
Nature | 翻譯組重構(gòu)控制飲食及其對腫瘤發(fā)生的影響
禁食可以帶來一系列的健康益處，例如減重、降低炎癥等，它會通過代謝重編程，將身體的能量來源從葡萄糖轉(zhuǎn)變成酮體。然而，禁食信號如何引起蛋白質(zhì)組的變化以建立代謝程序仍然不清晰。本研究探討了禁食狀態(tài)下肝臟細胞如何選擇性地重塑翻譯組（translatome），以及這一過程如何與代謝程序建立并和腫瘤發(fā)生相關(guān)聯(lián)，揭示禁食干預(yù)腫瘤治療的新靶點。
1. 使用PolyRibo-seq技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)在禁食狀態(tài)下，肝臟細胞選擇性地重塑了翻譯組，其eIF4E的磷酸化形式（P-eIF4E）顯著增加，而整體翻譯水平下降。發(fā)現(xiàn)禁食24小時后，P-eIF4E的水平顯著增加，而eIF4E結(jié)合蛋白1（4EBP1）的磷酸化水平下降。
2. 使用代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)在禁食的eIF4ES209A小鼠肝臟中，β-羥基丁酸（BHB）等酮體的生成受到抑制，同時β-氧化的中間產(chǎn)物長鏈酰基肉堿累積，而短鏈酰基肉堿減少，表明β-氧化過程出現(xiàn)缺陷。同時發(fā)現(xiàn)與脂肪酸代謝和酮體生成密切相關(guān)的基因（PPARα和HMGCS2 mRNA）在肝臟中的翻譯水平顯著增加。
3. 利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)在生酮飲食下，eFT508（一種P-eIF4E抑制劑）處理顯著抑制了胰腺腫瘤的生長，表明P-eIF4E在腫瘤對酮體的利用中起著關(guān)鍵作用。
4. 進一步細胞實驗發(fā)現(xiàn)脂肪酸如亞油酸（LA）可以直接激活A(yù)MPK，進而激活MNK-P-eIF4E軸，從而促進特定mRNA的翻譯。
5. 進行體內(nèi)和體外實驗證實在生酮飲食下，抑制P-eIF4E通過減少PPARα的翻譯，進而抑制了酮體的生成，為開發(fā)針對特定代謝途徑的癌癥治療策略提供新的分子靶點。
參考文獻
Yang H., Zingaro V.A., Lincoff J. et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature. 2024.
END