4月24日，基石藥業(yè)宣布，靶向ROR1的ADC產(chǎn)品CS5001用于治療晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤的國(guó)際多中心1期臨床研究CS5001-101日前在中國(guó)完成首例患者入組。CS5001-101研究旨在評(píng)估CS5001在晚期淋巴瘤和實(shí)體瘤中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性。該研究正在美國(guó)和澳大利亞進(jìn)行，并完成多個(gè)劑量組的評(píng)估，展現(xiàn)了良好的安全性和耐受性。
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圖1.來源于基石藥業(yè)官網(wǎng)
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ROR1是受體酪氨酸激酶樣孤兒受體家族成員之一，屬于 I 型受體酪氨酸激酶 (RTK) 家族。ROR1編碼基因共 2814bp，位于染色體 1p31.3。ROR1膜蛋白由937個(gè)氨基酸組成，分子量約105 kDa。人源ROR1由一個(gè)胞外的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域 (Ig)、兩個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域 (FZD)、近膜 kringle 結(jié)構(gòu)域、單次跨膜結(jié)構(gòu)以及一個(gè)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）、兩個(gè)絲 / 蘇氨酸富集結(jié)構(gòu)域 (S/TRD) 和一個(gè)脯氨酸富集結(jié)構(gòu)域（PRD）組成。ROR1 又含有 2 種亞型：完整的細(xì)胞膜受體型 ROR1 以及截短型變異體。ROR1結(jié)構(gòu)在生物種間高度保守，其在胚胎和胎兒發(fā)育期間高度表達(dá)，并且其對(duì)于胚胎和胎兒發(fā)育是重要的。ROR家族的另一個(gè)成員是 ROR2，由于它們的配體未知，它們被稱為“孤兒受體”，稱為受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1和2（ROR1和ROR2）。
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圖2. ROR1的結(jié)構(gòu)圖【1】
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ROR1可通過Wnt5a介導(dǎo)非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路（non-canonical Wnt pathways）的信號(hào)傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，其中包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移、和細(xì)胞趨化。在多種血液瘤及實(shí)體瘤中高度表達(dá)，ROR1的表達(dá)情況還與疾病的進(jìn)展以及治療效果密切相關(guān)。
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圖3.ROR1在正常和腫瘤組織中的表達(dá)（來源于：Gene Expression Profiling Interactive Analysis）
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WNT/ROR1信號(hào)通過結(jié)合非規(guī)范的 WNT 配體誘導(dǎo)，其分別觸發(fā) ROR1和 ROR2或 ROR1和 FZD 受體之間的復(fù)合物的形成。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是由多種激酶(橙色)磷酸化 ROR1介導(dǎo)，一方面抑制抗凋亡途徑(灰色) ，另一方面激活下游途徑如 WNT/PCP (品紅) ，MAPK/ERK (深棕色) ，PI3K/AKT (綠色)或 NF-κB (淺棕色)。這些要么觸發(fā)與增強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞遷移相關(guān)的細(xì)胞骨架重排，要么誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)(藍(lán)色) ，導(dǎo)致促進(jìn)細(xì)胞增殖，存活，EMT 或治療抗性的基因的表達(dá)。
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圖3.ROR1信號(hào)通路圖【2】
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ROR1被認(rèn)為是個(gè)非常有潛力的靶點(diǎn)，因?yàn)樗鳛槔野彼峒っ甘荏w，具有可成藥性；其次，它在細(xì)胞表面表達(dá)；更重要的是，它在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，而在成人健康組織中表達(dá)量很低，并且ROR1的表達(dá)情況還與疾病的進(jìn)展以及治療效果密切相關(guān)。目前有多家公司在開發(fā)靶向 ROR1 的抗癌療法，其中包括單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性抗體、以及 CAR-T 療法等多種治療模式。免疫檢查點(diǎn)療法（ICT）已經(jīng)改變了許多腫瘤的治療模式，然而有些腫瘤類型對(duì) ICT 的響應(yīng)率低，這大部分要?dú)w因于 TME 中高度的免疫抑制和腫瘤缺少 T 細(xì)胞浸潤(rùn)。在這種情況下，采用 ICT 聯(lián)合靶向 ROR1/Wnt5a 的療法有可能能解決響應(yīng)率低的問題。因此ROR1可作為一種特異性的腫瘤標(biāo)志物以及腫瘤治療的一個(gè)潛在有吸引力的靶點(diǎn)。
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表1. 目前靶向ROR1的藥物研發(fā)進(jìn)展（來源于：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)）
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近岸蛋白提供ROR1系列靶點(diǎn)蛋白，適用于動(dòng)物免疫、ROR1靶向藥物篩選、功能評(píng)估和質(zhì)量控制等不同環(huán)節(jié)。
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部分?jǐn)?shù)據(jù)展示：
Greater than 95% as determined by reducing SDS-PAGE.
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Loaded Human ROR1 Antibody (3E8)-Fc(Cat#NC098) on Protein A Biosensor, can bind Human ROR1-His(Cat#CU81) with an affinity constant of 6.35 nM as determined in BLI assay.
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相關(guān)產(chǎn)品：
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Product Name |
Cat. No. |
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Recombinant Human ROR1 (C-6His) |
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Recombinant Human ROR1 (C-Fc) |
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Biotinylated Human ROR1 (C-6His-Avi) |
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Biotinylated Human ROR1 (C-Fc-Avi)* |
C19A |
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Recombinant Human ROR1 (Frizzled domain, C-6His)* |
C19B |
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Recombinant Human ROR1 (Kringle domain, C-6His)* |
C19C |
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Recombinant Human ROR1 (Ig-like domain, C-6His)* |
C19D |
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Recombinant Mouse ROR1 (C-6His)* |
C19F |
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Recombinant Human ROR2 (C-6His) |
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Recombinant Human ROR2 (C-Fc) * |
C19G |
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Recombinant Human ROR2 (C-6His-Avi) * |
C19H |
“*”為在研產(chǎn)品，如果您對(duì)產(chǎn)品感興趣，歡迎掃碼添加“近岸蛋白小助手”進(jìn)行咨詢。
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參考文獻(xiàn)
【1】 Nicholas Borcherding, David Kusner, Guang-Hui Liu, et al. ROR1, an embryonic protein with an emerging role in cancer biology [J]. Protein Cell. 2014, 5(7):496–502.
【2】 Kerstin Menck et al. The WNT/ROR Pathway in Cancer: From Signaling to Therapeutic Intervention. cells: 2021, 10, 142.