腫瘤組織除了發(fā)生細(xì)胞本身的特征變化之外，腫瘤轉(zhuǎn)移也是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，涉及多方面因素。腫瘤微環(huán)境本質(zhì)上講，是一個(gè)極其復(fù)雜且精密的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，在多年的探索中，研究者們逐漸意識(shí)到除了組成腫瘤微環(huán)境的多種細(xì)胞之外，也存在著不同的組織結(jié)構(gòu)，對(duì)腫瘤及其微環(huán)境的調(diào)節(jié)起著重要的作用，共同影響著腫瘤發(fā)生、擴(kuò)大與腫瘤轉(zhuǎn)移。深入研究腫瘤微環(huán)境，探索微環(huán)境中相關(guān)因子的改變，可為腫瘤的早期診斷及治療提供新思路。
在近些年對(duì)腫瘤微環(huán)境的研究方案中，組織原位多色標(biāo)記技術(shù)已經(jīng)開始被大家所熟知，其在揭示腫瘤免疫逃逸機(jī)制、腫瘤免疫抑制劑關(guān)鍵靶點(diǎn)以及腫瘤周邊的”亞組織結(jié)構(gòu)“構(gòu)成方面，正在起著越來越重要的作用。
近日，中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院王智教授團(tuán)隊(duì)和北京大學(xué)白凡教授團(tuán)隊(duì)，共同在 Journal of Clinical Investigation 雜志上發(fā)表題為：TDO2+ myofibroblasts mediate immune suppression in malignant transformation of squamous cell carcinoma 的研究論文，針對(duì)上皮腫瘤的免疫逃逸機(jī)制提出了新的關(guān)注方向，可能成為未來有力的治療靶點(diǎn)。且已當(dāng)選封面文章。
為探究腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞是否對(duì)T細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，研究者對(duì)基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行聚類分群，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞中存在2群肌成纖維細(xì)胞亞群（高表達(dá)ACTA2和THY1），兩個(gè)亞群均呈現(xiàn)正常組織中缺失，癌前病變和癌組織中逐漸增加的特征，其中一個(gè)亞群（MF-C1-TDO2，高表達(dá)TDO2和CXCL9）同時(shí)具有T細(xì)胞趨化和色氨酸代謝功能，而另一個(gè)亞群（MF-C2-ELN，高表達(dá)ELN）則具有基質(zhì)重塑功能。
實(shí)驗(yàn)部分
使用TissueGnostics公司TissueFAXS Spectra全景多光譜組織掃描定量分析系統(tǒng)獲取圖像。獲取到圖像利用StrataQuest軟件進(jìn)行定量分析。應(yīng)用TissueFAXS Cytometry技術(shù)，研究者通過免疫熒光證實(shí)TDO2僅表達(dá)于癌組織的a-SMA+肌成纖維細(xì)胞中，并且通過多色免疫組化（mIHC）染色證明：
1. TDO2+肌成纖維細(xì)胞(TDO2+α-SMA+)、TDO2-肌成纖維細(xì)胞(TDO2-α-SMA+)和癌細(xì)胞(Pan-CK+)及癌巢近端/遠(yuǎn)端的空間定位關(guān)系
2. CD4+和CD8+T細(xì)胞在TDO2+和TDO2-肌成纖維細(xì)胞周圍分布的關(guān)系
3. TDO2+和TDO2-肌成纖維細(xì)胞(半徑<50μm)周圍Foxp3+CD4+T細(xì)胞的空間分布比例關(guān)系
4. TDO2+肌成纖維細(xì)胞周圍PD-1+TIM-3+CD8+T細(xì)胞的空間分布關(guān)系
5. TDO2+或TDO2-肌成纖維細(xì)胞在癌巢邊界近端和遠(yuǎn)端的空間分布
6. 未治療組與TDO2i組小鼠癌巢邊界近端100um區(qū)域內(nèi)，F(xiàn)oxp3+CD4+1043T細(xì)胞的空間分布及比例
7. 未處理組和TDO2i組之間，TIM-3+CD8+T細(xì)胞和GZMB+CD8+T細(xì)胞在癌巢邊界近端100um區(qū)域內(nèi)的空間分布及比例
圖1. TDO2+肌成纖維細(xì)胞(TDO2+α-SMA+)、TDO2-肌成纖維細(xì)胞(TDO2-α-SMA+)和癌細(xì)胞(Pan-CK+)及癌巢近端/遠(yuǎn)端的空間定位關(guān)系
圖2. CD4+和CD8+T細(xì)胞在TDO2+和TDO2-肌成纖維細(xì)胞周圍分布的關(guān)系。
圖3. TDO2+肌成纖維細(xì)胞介導(dǎo)抑制T細(xì)胞。
圖4. TDO2抑制CD8+T細(xì)胞的增強(qiáng)效應(yīng)抗腫瘤免疫。
圖5. mIHC全景組織圖像（DAPI，Pan-CK，α-SMA，TDO2，CD4，CD8，F(xiàn)oxp3）。