自從我國(guó)加入了WTO后，動(dòng)物福利問題一度成為我國(guó)與世界接軌的一個(gè)瓶頸，并引起越來(lái)越多的關(guān)注。根據(jù)《歐盟動(dòng)物保護(hù)法》提出的3R原則，越來(lái)越多的非動(dòng)物模型被人們熟知并使用。因此，更多的科學(xué)研究開始使用非動(dòng)物模型結(jié)合動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)和體外研究。
在過去的十幾年里，斑馬魚（Danio rerio）在科學(xué)研究中的使用增長(zhǎng)非常迅速。最初，因?yàn)榘唏R魚胚胎通體透明，發(fā)育迅速且是一種脊椎動(dòng)物發(fā)育的模型而受到廣泛使用。而現(xiàn)如今，由于5天以內(nèi)的斑馬魚胚胎和幼魚自帶卵黃囊，無(wú)須進(jìn)食，符合3R原則，斑馬魚實(shí)驗(yàn)更受歡迎。因此，斑馬魚模型的應(yīng)用正在擴(kuò)展到其他領(lǐng)域，例如藥物、保健食品的機(jī)制研究、疾病模型臨床研究及新興藥物研發(fā)等等。
那么，斑馬魚模型結(jié)合哺乳動(dòng)物模型進(jìn)行保健食品功能的研究的優(yōu)勢(shì)如何呢？本文將從中樞及免疫相關(guān)、減肥及降三高相關(guān)、口服美容相關(guān)、消化系統(tǒng)相關(guān)、機(jī)體損傷相關(guān)五大類別簡(jiǎn)述斑馬魚模型結(jié)合哺乳動(dòng)物模型在保健食品功能研究方向的應(yīng)用。
圖注：《允許保健食品聲稱的保健功能目錄非營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑（2023年版）》五大分類歸納
01、中樞及免疫相關(guān)
1.1 免疫系統(tǒng)
硬骨魚是目前已知的最低等且兼具固有與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的脊椎動(dòng)物。斑馬魚造血機(jī)制研究的結(jié)果表明，人類與斑馬魚在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞組成上極為相似。另外，斑馬魚的免疫器官與哺乳動(dòng)物有所不同[1]。斑馬魚的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在受精后的4-6周后才出現(xiàn)，胚胎發(fā)育中出現(xiàn)了一個(gè)僅具有固有免疫的特殊時(shí)期。斑馬魚的腎是免疫細(xì)胞發(fā)生的主要器官，類似于人類的骨髓，并在其中發(fā)現(xiàn)有T細(xì)胞、B細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的存在。
斑馬魚具有類似哺乳動(dòng)物的胸腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)Thymoids，其腎臟與胸腺一起構(gòu)成斑馬魚的中樞免疫器官。在哺乳動(dòng)物上，淋巴結(jié)是抗原遞呈細(xì)胞（Antigen presenting cells，APCs）與淋巴細(xì)胞進(jìn)行信息交換的重要場(chǎng)所。雖然斑馬魚缺乏淋巴結(jié)，但其脾、肝和腸可代替淋巴結(jié)作為APCs與淋巴細(xì)胞交換信息的場(chǎng)地，從而構(gòu)成次級(jí)免疫器官。因此，斑馬魚模型具備發(fā)育完善的免疫系統(tǒng)，但由于針對(duì)斑馬魚的抗體標(biāo)記等技術(shù)尚未普及，對(duì)其免疫功能調(diào)節(jié)的相關(guān)功效分析方法還不成熟。
哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)主要分為兩個(gè)部分：先天性免疫和適應(yīng)性免疫。先天性免疫系統(tǒng)是哺乳動(dòng)物通過遺傳獲得的，并且在生命早期就已經(jīng)發(fā)育成熟，包括固有免疫細(xì)胞如：巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜酸性粒和乙酰膽堿受體細(xì)胞等非特異性免疫細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)直接識(shí)別和清除外來(lái)病原體。而適應(yīng)性免疫系統(tǒng)則通過“記憶"機(jī)制進(jìn)行工作：一旦身體感染某種病原體后，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的各類特異性免疫細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生“記憶"，從而能夠更好地預(yù)防同類病原體重復(fù)感染。小鼠是常用的免疫反應(yīng)模型動(dòng)物，比如遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)模型，但該模型在小鼠上表現(xiàn)不規(guī)律，且缺乏人類典型的表皮過敏反應(yīng)。除此之外，小鼠也能誘導(dǎo)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)模型，表現(xiàn)為循環(huán)不暢，循環(huán)性虛脫等全身性過敏反應(yīng)，常在幾小時(shí)甚至10到20分鐘死亡。而大鼠免疫模型相對(duì)斑馬魚的特點(diǎn)在于血液中可檢出反應(yīng)素抗體IgE：常規(guī)的免疫法只能使大鼠產(chǎn)生少量反應(yīng)素，在體內(nèi)存在的時(shí)間較短，但蠕蟲感染等刺激性抗原常能誘發(fā)大鼠體內(nèi)產(chǎn)生大量的IgE抗體，所以應(yīng)該因地制宜地進(jìn)行模型構(gòu)建。
因此，可以利用斑馬魚模型進(jìn)行大量保健食品增強(qiáng)免疫力功效的初篩，結(jié)合哺乳動(dòng)物不同疾病模型靶向精準(zhǔn)地進(jìn)行相關(guān)免疫功效機(jī)制的研究。
1.2 視覺系統(tǒng)
斑馬魚胚胎期的視覺系統(tǒng)發(fā)育非常迅速，5dpf的幼魚具有非常成熟的視覺系統(tǒng)和視覺介導(dǎo)的行為。同時(shí)，斑馬魚還具有與人類相似的錐形視網(wǎng)膜和色彩視覺。因此，可以利用斑馬魚對(duì)眼毒性和視功能進(jìn)行評(píng)價(jià)[2]。
研究人員通常采用眼動(dòng)反應(yīng)和視動(dòng)反應(yīng)對(duì)斑馬魚的視覺功能進(jìn)行分析。眼動(dòng)反應(yīng)和視動(dòng)反應(yīng)均屬于視覺刺激誘發(fā)性行為，無(wú)需訓(xùn)練即可誘導(dǎo)產(chǎn)生，人類亦具有以上兩種反應(yīng)。已有研究表明斑馬魚檢測(cè)眼毒性的準(zhǔn)確性高達(dá)70%[3]。lumican基因編碼光蛋白聚糖，是鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成成分，對(duì)鞏膜生長(zhǎng)代謝及維持鞏膜正常結(jié)構(gòu)具有重要調(diào)節(jié)作用。近視眼鞏膜的重塑與鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)的活動(dòng)明顯相關(guān)，lumican基因缺失，會(huì)造成鞏膜過度擴(kuò)張。斑馬魚lumican基因沉默可很好地復(fù)現(xiàn)近視表型。
圖片來(lái)源：環(huán)特生物
常見視覺缺陷模型動(dòng)物的眼球結(jié)構(gòu)和發(fā)育特點(diǎn)存在差異，以致其在視覺研究中的認(rèn)可度不高。人類視網(wǎng)膜包含視桿細(xì)胞和三個(gè)視錐光感受器亞型，對(duì)藍(lán)光、綠光或紅光敏感，這意味著人類是三色光。但斑馬魚是晝夜四色動(dòng)物，具有對(duì)紫外線、藍(lán)光、綠色和紅光敏感的視錐光感受器。斑馬魚視網(wǎng)膜富含視錐細(xì)胞并且具有相同的感光器類型，發(fā)育中的斑馬魚視網(wǎng)膜在受精后2.5 dpf表達(dá)視蛋白，幼魚可對(duì)5 dpf的視覺刺激做出反應(yīng)。所以斑馬魚和人類視網(wǎng)膜之間的相似性，因此越來(lái)越多的科學(xué)研究使用斑馬魚模型進(jìn)行視力缺陷研究。
目前C57BL/6J小鼠和有色豚鼠是應(yīng)用廣泛、成本較低的視覺缺陷哺乳動(dòng)物模型。小鼠眼球結(jié)構(gòu)與人類相似，同時(shí)具有完整的基因組信息和成熟的基因操控方法，但是小鼠眼球小，屈光介質(zhì)的光學(xué)質(zhì)量差，一般需要步進(jìn)電機(jī)式光學(xué)相干斷層掃描儀等設(shè)備才可準(zhǔn)確測(cè)量小鼠的活體眼球參數(shù)。另一方面，豚鼠眼球發(fā)育的過程也與人類高度相似，且眼球較大，更有利于眼部參數(shù)的測(cè)量，但豚鼠飼養(yǎng)過程中需注意及時(shí)補(bǔ)充維生素及維持飼養(yǎng)環(huán)境清潔。
1.3 中樞系統(tǒng)
斑馬魚大腦系統(tǒng)在生理學(xué)、腦解剖學(xué)和神經(jīng)化學(xué)方面都與人類的特征基本相同。魚類大腦中沒有類似哺乳動(dòng)物的海馬體結(jié)構(gòu)或三突觸回路的區(qū)域，但硬骨魚的側(cè)腦皮層被認(rèn)為與哺乳動(dòng)物海馬相似，已經(jīng)被證明能夠獲得和記憶空間信息。內(nèi)側(cè)大腦皮層已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在功能上和在某種程度上與哺乳動(dòng)物的杏仁核（恐懼和其他情緒的中心）相似。斑馬魚不僅表現(xiàn)出短期記憶，而且還表現(xiàn)出長(zhǎng)期記憶，以及聯(lián)想和社會(huì)學(xué)習(xí)，斑馬魚是研究學(xué)習(xí)和記憶的生物機(jī)制的最佳模式生物之一。與人類相當(dāng)?shù)男袨楸憩F(xiàn)如運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、焦慮樣行為、學(xué)習(xí)、記憶保留、空間和物體識(shí)別、恐懼反應(yīng)、社會(huì)偏好和互動(dòng)等，都能在斑馬魚身上得到體現(xiàn)。
大小鼠具備高度發(fā)達(dá)的神經(jīng)系統(tǒng)，主要表現(xiàn)在大腦和小腦體積相對(duì)斑馬魚更大，且腦表面存在皺褶以大幅增加了皮層的表面積，并能形成與人類神經(jīng)系統(tǒng)近似的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，包括了高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)中樞，神經(jīng)元之間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，兩大腦半球之間的橫向神經(jīng)纖維（即胼胝體）以及小腦半球等。因此，以大小鼠為代表的哺乳動(dòng)物模型具備認(rèn)知行為、情緒活動(dòng)、學(xué)習(xí)記憶等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
整體來(lái)說，斑馬魚雖在幼魚時(shí)期神經(jīng)發(fā)育尚不完善，無(wú)法完成精密行為檢測(cè)，但可以利用該模型進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)多靶點(diǎn)的初篩，并結(jié)合哺乳動(dòng)物模型對(duì)行為學(xué)及精準(zhǔn)靶向機(jī)制進(jìn)行深入研究。
02、減肥及降三高相關(guān)
體內(nèi)脂質(zhì)過多可引起肥胖、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥和睡眠呼吸暫停等疾病。哺乳動(dòng)物因個(gè)體飼養(yǎng)固有成本，其肥胖癥模型很難用于高通量篩選。Jones等人先前提出了斑馬魚胚胎卵黃囊內(nèi)的脂肪含量可以用作指標(biāo)來(lái)篩選調(diào)節(jié)脂肪代謝的藥物[4]。他們用Nile Red染料來(lái)定量脂肪，檢測(cè)了一些已知的促進(jìn)脂肪代謝的藥物，包括PPAR激動(dòng)劑、乙型腎上腺素激動(dòng)劑、SIRT-1激動(dòng)劑和煙酸。結(jié)果顯示這些藥物都能促進(jìn)斑馬魚的脂肪代謝，說明斑馬魚可以用于脂質(zhì)類疾病的高通量篩選[5]。
哺乳動(dòng)物的脂肪消化主要發(fā)生在胃和小腸中。其中胃部的胃酸和胃蛋白酶主要起到破壞脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和降低脂肪粒子大小的作用，而經(jīng)胰腺分泌至小腸內(nèi)的胰島素和胰脂酶則是脂肪消化的關(guān)鍵。胰島素主要作用于脂肪細(xì)胞膜，使其通透性增加，從而促進(jìn)脂肪酸的釋放。胰脂酶則通過水解脂肪酯的酯鍵，將脂肪分解為甘油和脂肪酸。此外，小腸壁上的微絨毛也具有吸收脂肪的功效，在營(yíng)養(yǎng)吸收過程中，小腸絨毛長(zhǎng)度增加也是評(píng)價(jià)脂肪吸收增量的一個(gè)重要病理學(xué)指標(biāo)。
哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過評(píng)價(jià)血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯等指標(biāo)來(lái)判定高血脂模型是否成立，相對(duì)于斑馬魚模型來(lái)說，哺乳動(dòng)物模型的脂肪代謝途徑與人類更相似，而斑馬魚高血脂模型則具有可視化優(yōu)勢(shì)。因此可以利用斑馬魚模型進(jìn)行保健食品減脂降三高功效的高通量初篩，再結(jié)合哺乳動(dòng)物靶向精準(zhǔn)地進(jìn)行相關(guān)功效評(píng)價(jià)與機(jī)制研究。
03、口服美容相關(guān)
斑馬魚表皮具有一定的滲透壓耐受范圍，超過耐受范圍將產(chǎn)生脫水現(xiàn)象，尾部面積也會(huì)變小，因此，使用高滲透溶液可以建立斑馬魚補(bǔ)水保濕的誘導(dǎo)模型。水通道蛋白（Aquaporin, AQP）廣泛存在于生物體的各組織部位，影響著生物體水代謝的過程。AQP3在表皮基底及棘突層的角質(zhì)形成細(xì)胞質(zhì)膜中高度表達(dá)，并在這些質(zhì)膜中作為水、甘油運(yùn)輸?shù)鞍祝龠M(jìn)皮膚水合作用。人類透明質(zhì)酸合成酶是一類在透明質(zhì)酸合成過程中發(fā)揮重要作用的酶，HAS3在表皮透明質(zhì)酸的合成中起主要作用。分析斑馬魚尾部面積，檢測(cè)HAS3、AQP3基因表達(dá)量，可評(píng)價(jià)保濕功效。
圖片來(lái)源：環(huán)特生物
哺乳動(dòng)物的皮膚由表皮和真皮組成，表皮的表層為角質(zhì)層，包括了腺體、毛、角、爪、甲、蹄等結(jié)構(gòu)，深層為活細(xì)胞組成的生發(fā)層。真皮由膠原纖維及彈性纖維的結(jié)締組織構(gòu)成，這兩種纖維交錯(cuò)排列，其間分布有各種結(jié)締組織細(xì)胞、感受器官、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢及血管、淋巴等。整體來(lái)說，大小鼠與人類除毛發(fā)長(zhǎng)度外，在表皮與真皮結(jié)構(gòu)上基本一致。但也因此大小鼠進(jìn)行皮膚狀態(tài)的研究會(huì)極大地受到動(dòng)物自身及環(huán)境的影響，比如其毛發(fā)生長(zhǎng)速度會(huì)顯著影響透皮吸收效率。同時(shí)大小鼠存在日常自身清潔行為，對(duì)以涂抹給藥方式為主的化妝品實(shí)驗(yàn)而言，如何讓受試樣品（尤其是有一定刺激性的）在其表皮停留24小時(shí)也是一個(gè)技術(shù)難點(diǎn)。
因此，推薦使用斑馬魚模型進(jìn)行皮膚水分、痤瘡、黃褐斑等表型損傷以及安全性研究，利用哺乳動(dòng)物模型進(jìn)行皮膚表皮和真皮層細(xì)致的研究。
04、消化系統(tǒng)相關(guān)
斑馬魚沒有單獨(dú)的胃，食道較短，大部分為腸道。斑馬魚的消化系統(tǒng)和哺乳動(dòng)物類似，斑馬魚的胰腺也分為外分泌腺和內(nèi)分泌腺兩部分，由腺管連接到消化道。斑馬魚胰島的核心區(qū)域是產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，周圍有產(chǎn)生胰高血糖素的α細(xì)胞、δ型細(xì)胞（產(chǎn)生促生長(zhǎng)素抑制素）和ε細(xì)胞（產(chǎn)生生長(zhǎng)素釋放肽）。主胰島在受精后24小時(shí)形成，第二胰島將在受精后5天左右開始形成，而后者是構(gòu)成成魚胰腺的主要部分。已有研究表明斑馬魚內(nèi)幾個(gè)基因的錯(cuò)亂會(huì)影響β細(xì)胞的發(fā)展，而且在某些情況下，其表現(xiàn)出來(lái)的表型和人類相關(guān)疾病十分相似。Ng等研究發(fā)現(xiàn)[6]，斑馬魚在受精后5天，其腸道的管腔形成，并不斷生長(zhǎng)，內(nèi)胚層分化形成了有功能的腸道上皮。在未喂食時(shí)，斑馬魚胚胎的腸道即開始游走性蠕動(dòng)。由于斑馬魚早期體外發(fā)育，全身透明，所以其胃腸蠕動(dòng)均可直接觀察。
哺乳動(dòng)物的消化系統(tǒng)包括消化管和消化腺。胃是哺乳動(dòng)物消化道的重要部分，其形態(tài)常因食性的不同而變化。小腸起營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收作用。大腸保護(hù)和潤(rùn)滑腸壁，以利糞便排出。消化腺哺乳動(dòng)物的消化腺除3對(duì)唾液腺外，在橫隔后面，小腸附近還有肝臟和胰臟，分別分泌膽汁和胰液，注入十二指腸。肝臟除分泌膽汁外，還有貯存糖原、調(diào)節(jié)血糖，使多余的氨基酸脫氧形成尿及其他化合物，將某些有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)毒物質(zhì)，合成血漿蛋白質(zhì)等功能。整體來(lái)說，哺乳動(dòng)物模型的消化系統(tǒng)從器官分布和功能分類上都和人類高度一致，但相較于斑馬魚模型而言，可視化方面需要更復(fù)雜的設(shè)備進(jìn)行影像學(xué)分析檢測(cè)。
因此，推薦使用斑馬魚模型進(jìn)行腸道功能的研究，利用哺乳動(dòng)物模型進(jìn)行胃及腸道的研究。
05、機(jī)體損傷相關(guān)
5.1 骨骼
目前在骨骼研究領(lǐng)域已成功建立許多種類的動(dòng)物骨骼模型，以骨質(zhì)疏松模型為例，有報(bào)道的動(dòng)物模型包括嚙齒類動(dòng)物、兔、犬、靈長(zhǎng)類動(dòng)物以及硬骨魚類等。Fleming等人[7]在2005年通過對(duì)斑馬魚頭部骨骼發(fā)育的觀察證明斑馬魚模型可以用于篩選促進(jìn)骨骼發(fā)育的藥物。至此?斑馬魚作為高效、快速、高通量篩選促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)、治療骨科疾病藥物的體內(nèi)模型受到研究人員關(guān)注。由于硬骨魚和人類在骨骼發(fā)育過程中的基因、信號(hào)通路有高度同源性，而且與其他的動(dòng)物模型相比，斑馬魚具有個(gè)體小，適合高通量化學(xué)篩選、幼魚身體透明易于觀察骨骼發(fā)育的特點(diǎn)，所以近年來(lái)以斑馬魚為模型的骨骼研究逐漸成為這一領(lǐng)域的熱點(diǎn)[8]。
哺乳動(dòng)物骨骼系統(tǒng)是由一系列骨組織和軟骨組成的硬組織。它為哺乳動(dòng)物提供支撐、保護(hù)和運(yùn)動(dòng)的功能。哺乳動(dòng)物的骨系統(tǒng)包括頭骨、脊柱、肋骨、前肢骨和后肢骨等部分。哺乳動(dòng)物骨系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜而精妙的結(jié)構(gòu)，自身具有較強(qiáng)的抗感染及耐受手術(shù)的能力，且圍手術(shù)期易于管理，制作骨缺損模型具有一定優(yōu)勢(shì)。但其不能完全模擬人類的骨骼重建過程，因此不宜用在研究骨骼系統(tǒng)的形態(tài)、功能和組織性質(zhì)方面的實(shí)驗(yàn)。
5.2 肝臟
肝臟是斑馬魚最大的腺體，斑馬魚在受精后72小時(shí)，斑馬魚肝臟的形態(tài)和功能全部發(fā)育完全。在斑馬魚肝臟中，存在多種與哺乳動(dòng)物同源的脂質(zhì)代謝酶，包括HMG-CoA合成酶和HMG-CoA裂解酶氧化物酶等[2]。人類過多攝入能量導(dǎo)致脂肪肝，因此通過喂養(yǎng)誘發(fā)構(gòu)建斑馬魚肥胖模型與人類更接近。通過喂養(yǎng)高脂飼料等誘發(fā)的模型會(huì)出現(xiàn)體重、體質(zhì)指數(shù)、甘油三酯、總膽固醇等表達(dá)升高的現(xiàn)象。采用油紅、尼羅紅和熒光探針方法可間接反映脂質(zhì)含量，更直觀進(jìn)行結(jié)果的反饋[9]。除此之外，飼喂高脂飲食還可構(gòu)建斑馬魚肝纖維化模型。由于大多數(shù)肝纖維化相關(guān)蛋白在人類和斑馬魚之間是保守的，意味著在斑馬魚體內(nèi)有與人體內(nèi)相同的發(fā)揮活性的藥物分子靶標(biāo)。且斑馬魚是胚胎透明的，可監(jiān)測(cè)標(biāo)記的單個(gè)細(xì)胞甚至整個(gè)肝。在體式顯微鏡下，斑馬魚幼魚早期肝纖維化主要表現(xiàn)為肝變小。隨著藥物處理時(shí)間延長(zhǎng)，肝組織內(nèi)出現(xiàn)膠原纖維沉積現(xiàn)象[10]。
常用于研究肝臟的哺乳動(dòng)物有大鼠、小鼠、家兔等，其中包括飲食誘發(fā)（高脂飲食、高果糖飲食、蛋氨酸和膽堿缺乏飲食）、藥物誘發(fā)（鏈脲佐菌素、四氯化碳、脂多糖以及四環(huán)素）和特殊模型等，動(dòng)物伴有軀干肥胖并出現(xiàn)肝脂肪變性增加及明顯的纖維化等現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物喂食高脂飲食所構(gòu)建的模型與人類普遍脂肪肝相似，尤其是組織學(xué)改變，如脂肪變性和肝細(xì)胞氣球樣變等相似。然而，飲食模型耗時(shí)普遍較長(zhǎng)（30~45日的重復(fù)給樣周期），且個(gè)體實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的攝入量差異和敏感度差異會(huì)使哺乳動(dòng)物模型在表型上的一致度更低。
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綜上所述，我們建議在保健食品原料篩選、配方組合、功效初篩及功效展示等方向使用斑馬魚模型，在保健食品配方確定、功效驗(yàn)證、藥代動(dòng)力學(xué)研究、劑型比較、機(jī)制研究等方向使用哺乳動(dòng)物模型。當(dāng)然，通過使用斑馬魚模型結(jié)合哺乳動(dòng)物模型研究保健食品的功效和安全性預(yù)測(cè)性將大大提升。
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