A novel ASBT inhibitor, IMB17-15, repressed nonalcoholic fatty liver disease development in high-fat diet-fed Syrian golden hamsters
期 刊 名： Cell Proliferation, IF=4.94
研究對(duì)象：敘利亞金倉(cāng)鼠NAFLD模型、膽汁酸譜
技術(shù)平臺(tái)：UPLC-MS/MS、qRT-PCR等
合作單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、耶魯大學(xué)等
發(fā)表時(shí)間：2018.12.20
摘 要：
通過(guò)阻斷回腸頂端Na+依賴的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（ASBT/SLC10A2）來(lái)調(diào)控膽汁酸（BA）穩(wěn)態(tài)，可能對(duì)非酒精性脂肪肝（NAFLD）具有一定治療作用。研究人員開(kāi)發(fā)了一種新型ASBT抑制劑，N-(3,4-o-二氯苯基) - 2-(3-三氟甲氧基)苯甲酰胺衍生物（命名為IMB17-15），并研究了其治療作用及分子機(jī)制。采用高脂肪飲食（HFD）誘導(dǎo)敘利亞金倉(cāng)鼠NAFLD模型，400 mg/kg IMB17-15灌胃21天，收集血清、肝臟和糞便樣本進(jìn)行分析，并建立了IMB17-15的血漿濃度-時(shí)間譜。分別用含IMB17-15和不含IMB17-15的油酸（OA）處理人肝細(xì)胞系HL-7702，利用Western blot和RT- PCR技術(shù)研究IMB17-15的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)IMB17-15抑制ASBT，隨后抑制回腸法尼醇X受體（FXR）和FXR激活的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15/19 (FGF15/19)的表達(dá)，從而降低了肝磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和c-Jun N末端激酶（JNK）水平，并上調(diào)了膽固醇7α-羥化酶的活性。此外，IMB17-15刺激單磷酸腺苷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPKα）磷酸化并增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）的表達(dá)，從而通過(guò)不依賴ASBT的機(jī)制促進(jìn)甘油三酯（TG）氧化和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）的代謝。綜上，這種新型ASBT抑制劑IMB17-15可通過(guò)調(diào)控膽汁酸和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)來(lái)保護(hù)倉(cāng)鼠免受HFD誘導(dǎo)的NFALD。IMB17 - 15還可以減少人肝細(xì)胞系的脂質(zhì)沉積，表明它可能對(duì)NAFLD患者有治療作用。
關(guān)鍵詞：ASBT 抑制劑；NAFLD；CYP7A1；AMPKα；PPARα
參考文獻(xiàn)
MX Ge et al. A novel ASBT inhibitor, IMB17-15, repressed nonalcoholic fatty liver disease development in high-fat diet-fed Syrian golden hamsters. Acta Pharmacologica Sinica (2018) 0:1–13; https://doi.org/10.1038/s41401-018-0195-3.
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