摘要
Mlx 轉錄因子網絡屬于 Myc 樣轉錄調控系統，與經典 Myc 網絡共享大量下游靶基因，協同調控核糖體生物合成、線粒體功能及基因組穩定性。為系統解析 Mlx 網絡在機體衰老與腫瘤發生中的整體作用，本研究構建誘導型全身 Mlx 敲除（MlxKO）小鼠模型，開展長期表型追蹤、代謝檢測與轉錄組學分析，明確 Mlx 網絡是維持代謝穩態、延緩衰老及抑制腫瘤的關鍵節點。
圖1：論文封面概要
方法
研究采用Mlx^LoxP/LoxP^;ROSA26-CreER工具鼠，斷奶后經他莫昔芬誘導實現全身 Mlx 特異性失活，以同窩野生型小鼠為對照。通過 EchoMRI 體成分分析儀對清醒動物進行長期無創動態監測，精準量化脂肪量、瘦體重及脂肪 / 瘦體重比值；結合葡萄糖耐量試驗、肝臟脂質染色、線粒體呼吸功能測定、RNA 測序與基因集富集分析，系統評估 Mlx 缺失對代謝、衰老及腫瘤發生的影響。
體成分分析儀應用情況EchoMRI 體成分分析儀為本研究提供長期無創動態監測方案。在清醒狀態下精準量化脂肪量、瘦體重及脂肪 / 瘦體重比值，體成分追蹤顯示，10 月齡前兩組小鼠體成分無顯著差異；10 月齡后雌性 MlxKO 小鼠體重峰值提前，脂肪量與脂肪 / 瘦體重比值顯著升高，瘦體重占比下降，呈現年齡相關體成分失衡加速。雄性 MlxKO 小鼠體成分改變相對溫和，提示 Mlx 調控存在性別差異。EchoMRI 技術全程排除麻醉應激干擾，客觀揭示 Mlx 缺失驅動衰老相關體成分重塑，為連接轉錄調控、代謝穩態與衰老進程提供關鍵技術支撐。
圖 2（原文 Fig.1A）：直觀顯示 MlxKO 小鼠隨年齡增長出現異常體重與體脂升高，呈現早衰代謝表型
研究結果
功能表型分析表明，MlxKO 小鼠提前出現角膜混濁、握力降低、運動耐力下降等衰老表型；肝臟出現早期脂質異常蓄積與甘油三酯升高，糞便脂肪排泄增加，提示脂質吸收與代謝障礙。同時，線粒體呼吸復合物 Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ 活性受損，呼吸交換率穩定性下降，表現為代謝靈活性降低；糖代謝呈現類似 1 型糖尿病的異常特征。轉錄組與通路分析顯示，Mlx 缺失導致氧化磷酸化、DNA 修復、衰老及腫瘤相關通路顯著紊亂，其調控模式與 Myc 網絡存在重疊但具有特異性。
圖 3（原文 Fig.2A）：清晰顯示 MlxKO 小鼠在 5 月齡即出現顯著肝臟脂質異常沉積，早于典型衰老癥狀
生存與腫瘤監測結果顯示，MlxKO 小鼠總生存期與野生型無顯著差異，但終身腫瘤發生率顯著升高，打破傳統 “衰老與腫瘤此消彼長” 的關聯認知，證實 Mlx 可獨立調控衰老與腫瘤進程。
圖 4（原文 Fig.1H）：直觀呈現 MlxKO 與野生型小鼠生存期相似，但腫瘤發生率顯著升高，打破衰老與腫瘤的傳統關聯
結論
綜上，Mlx 轉錄因子網絡通過維持線粒體功能、脂質與糖代謝穩態，延緩機體衰老并抑制腫瘤發生。全身敲除 Mlx 引發代謝重編程、線粒體功能障礙及基因組穩定性下降，最終加速衰老表型并提高腫瘤易感性。本研究闡明 Mlx 與 Myc 網絡的交叉調控機制，確立 Mlx 為延緩衰老、防治代謝疾病與腫瘤的全新潛在靶點。
文獻解決的科學問題
1. 明確Mlx 轉錄因子網絡是維持全身代謝穩態、延緩衰老的核心調控節點，完善 Myc 樣網絡的生理功能圖譜。
2. 揭示 Mlx 缺失可在不縮短壽命的前提下顯著提升腫瘤發生率，打破衰老與腫瘤的傳統負相關認知。
3. 建立 Mlx 敲除驅動脂質代謝紊亂、線粒體功能障礙與代謝僵化的病理機制，為代謝相關衰老及腫瘤提供新機制解釋。
4. 驗證 EchoMRI 無創體成分檢測在衰老研究中的應用價值，為代謝與衰老研究提供標準化技術方案。
原文出處DOI：10.1002/advs.202401593