在生豬養(yǎng)殖中，生長(zhǎng)遲緩（postnatal growth retardation, PGR）是早期常見問題，會(huì)顯著降低生產(chǎn)性能并推高飼養(yǎng)成本，制約養(yǎng)殖業(yè)高效發(fā)展。在人類健康領(lǐng)域，全球超過2億兒童受PGR影響，其占5歲以下兒童死亡率的45%，對(duì)公共健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。無論人還是動(dòng)物，PGR不僅源于進(jìn)食不足，更常伴隨營(yíng)養(yǎng)吸收障礙、腸道功能紊亂、系統(tǒng)性低度炎癥及能量利用效率下降等復(fù)雜代謝綜合征。腸道菌群已被證實(shí)與PGR密切相關(guān)，但其通過調(diào)控宿主生理功能導(dǎo)致發(fā)育遲緩的具體機(jī)制仍不明確。
2025年11月，中國科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所等團(tuán)隊(duì)在Science Bulletin發(fā)表題為“Methanobrevibactersmithii induces postnatal growth retardation through blunting hepatic ketone body metabolism”的研究論文，采用宏基因組測(cè)序、全定量代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)，該工作發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩仔豬后腸（Hindgut動(dòng)物消化系統(tǒng)中位于中腸之后的末端部分，包括回腸、直腸等結(jié)構(gòu)）中富集的史氏甲烷短桿菌（Methanobrevibactersmithii, M. smithii）和低豐度的短酸生成菌通過抑制肝臟酮體代謝功能，促使枯否細(xì)胞向促炎型極化，加劇肝臟損傷，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體生長(zhǎng)受限。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學(xué)技術(shù)檢測(cè)服務(wù)）
研究思路圖
圖1. 研究思路圖
研究結(jié)果
1、PGR仔豬的微生物組與代謝特征
研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)大量仔豬進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤觀察，成功構(gòu)建了出生后生長(zhǎng)遲緩（postnatal growth retardation, PGR）模型，并系統(tǒng)分析了其腸道微生物組成與功能變化。在出生后60天內(nèi)，PGR仔豬體重持續(xù)低于Con仔豬。后腸微生物組顯示，PGR組史氏甲烷短桿菌富集，而產(chǎn)SCFA菌群減少；甲烷生成通路豐度上升，且M. smithii絕對(duì)豐度更高。血漿Q300全定量代謝組表明PGR仔豬的酮體（β-hydroxybutyrate, BHB）及相關(guān)氨基酸（亮氨酸、賴氨酸）下降；肝臟中酮體生成（Hmgcs2）與脂肪酸β-氧化基因下調(diào)，脂肪生成與TG水平增加，提示酮體代謝與脂肪酸氧化減弱。
2、微生物組與宿主代謝的關(guān)聯(lián)
多組學(xué)關(guān)聯(lián)分析顯示，血漿BHB與史氏甲烷短桿菌豐度及甲烷生成通路均呈負(fù)相關(guān)。PGR仔豬血漿ALT、AST升高，肝臟炎癥通路富集，表明存在肝損傷。初步機(jī)制推測(cè)M. smithii的富集可能通過促進(jìn)甲烷生成，間接導(dǎo)致了宿主酮體水平的下降，并伴隨肝臟炎癥，提示兩者之間可能存在功能聯(lián)系。
圖2. 后腸富集的史氏甲烷短桿菌與PGR進(jìn)展中肝臟酮體生成降低相關(guān)
3、糞菌移植和單菌定植實(shí)驗(yàn)探究功能相關(guān)性
為驗(yàn)證這一推測(cè)，研究人員開展了糞菌移植和M. smithii單菌定植實(shí)驗(yàn)。移植PGR仔豬微生物組的小鼠（MPGR）體重和股骨骨密度顯著低于移植Con仔豬微生物組的小鼠（MCon），且MPGR小鼠M. smithii富集，血清BHB水平降低，二者呈負(fù)相關(guān)?？诜?em>M. smithii顯著抑制小鼠生長(zhǎng)，減少肌肉和脂肪重量，降低肝臟及血漿BHB水平，導(dǎo)致肝臟脂肪積累和形態(tài)異常（空泡出現(xiàn)、TG升高）；熱滅活M. smithii或其培養(yǎng)上清液無此效應(yīng)，而溴氯甲烷 (BCM, 甲烷抑制劑)抑制M. smithii定植后可緩解這些不良影響，發(fā)現(xiàn)只有活的M. smithii能夠有效抑制肝臟生酮關(guān)鍵酶HMGCS2的表達(dá)，減少β-羥基丁酸的生成，從而導(dǎo)致宿主生長(zhǎng)受阻。
4、活的M. smithii對(duì)肝臟免疫微環(huán)境的影響
活的M. smithii處理導(dǎo)致小鼠后腸SCFA生成減少，肝內(nèi)M1樣巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，M2樣巨噬細(xì)胞減少，并伴有腸屏障功能受損（血漿D-乳酸、脂多糖水平升高）。值得注意的是，當(dāng)抑制M. smithii在腸道中的定植后，上述不良表型均可被有效逆轉(zhuǎn)。
圖3. M. smithii通過抑制酮體信號(hào)傳導(dǎo)及影響肝臟免疫應(yīng)答導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩
5、酮體代謝與肝臟免疫之間的關(guān)系
研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了肝臟特異性敲除Hmgcs2基因的小鼠模型，探究肝臟自身酮體生成能力對(duì)M. smithii誘導(dǎo)的PGR表型的影響。結(jié)果顯示，酮體生成減少后，會(huì)加劇M. smithii的負(fù)面影響，肝臟中M1型枯否細(xì)胞數(shù)量顯著增加，而T細(xì)胞數(shù)量未受影響，說明肝臟自身的酮體生成能力對(duì)于抵抗M. smithii誘導(dǎo)的生長(zhǎng)遲緩和肝臟炎癥至關(guān)重要。
6、外源添加代謝物干預(yù)治療有效性
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員嘗試在PGR小鼠和仔豬模型中補(bǔ)充外源性β-羥基丁酸。小鼠模型BHB補(bǔ)充（300 mg/kg）逆轉(zhuǎn)M. smithii誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制，恢復(fù)M2極化。仔豬模型PGR補(bǔ)充BHB（25 mg/kg）使生長(zhǎng)性能恢復(fù)至正常組水平，ALT/AST降低40%。外源性補(bǔ)充β-羥基丁酸結(jié)果顯著緩解了肝臟損傷，并有效改善了生長(zhǎng)性能。
研究結(jié)論
本研究發(fā)現(xiàn)了M. Smithii在PGR仔豬后腸顯著富集，是導(dǎo)致產(chǎn)后生長(zhǎng)遲緩的關(guān)鍵菌群?；?em>M. smithii通過抑制肝臟酮體代謝、減少SCFA生成、誘導(dǎo)肝內(nèi)M1樣巨噬細(xì)胞極化和炎癥反應(yīng)、破壞腸屏障功能，最終誘導(dǎo)PGR表型。肝臟特異性敲除Hmgcs2基因和外源性BHB補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了肝臟酮體信號(hào)是連接M. smithii和PGR表型的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為基于腸道菌群和代謝物干預(yù)PGR等生長(zhǎng)發(fā)育障礙提供了理論基礎(chǔ)和潛在的技術(shù)路徑。
Tips
β- 羥丁酸（BHB）是肝臟酮體生成過程中產(chǎn)生的主要酮體成分，占循環(huán)酮體總量的 70%~80%，是酮體代謝的核心載體。肝臟酮體生成是 BHB 的來源，而 BHB 是酮體生成的核心產(chǎn)物，兩者的代謝聯(lián)動(dòng)是機(jī)體在糖缺乏時(shí)維持能量平衡的關(guān)鍵機(jī)制。
圖4. β-羥丁酸結(jié)構(gòu)式
參考文獻(xiàn)
Methanobrevibacter smithii induces postnatal growth retardation through blunting hepatic ketone body metabolism. Science Bulletin. 2025
繪譜幫你測(cè)
本研究通過Q300全定量技術(shù)對(duì)代謝物進(jìn)行精準(zhǔn)定量，為解析腸道菌群通過肝臟酮體代謝導(dǎo)致宿主發(fā)育遲緩的關(guān)鍵代謝物（β-羥丁酸，BHB）提供了關(guān)鍵的數(shù)據(jù)支撐，助力闡明腸道微生物—肝臟代謝—免疫軸在PGR研究過程中的核心分子機(jī)制。麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高端代謝組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學(xué)代謝組解決方案，同時(shí)全面布局微生物組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)服務(wù)，已成為全球多組學(xué)研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學(xué)一站式整體解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章600+篇，累計(jì)影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell,Science,Nature,Cancer cel, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等權(quán)威期刊。