● 抗腫瘤
Science：發(fā)現(xiàn)常見維生素的免疫調(diào)節(jié)作用：高維生素D3飲食小鼠的糞菌移植增強了多個腫瘤模型中抗免疫阻斷的效果，脆弱擬桿菌依賴維生素D促進抗腫瘤作用。
Nat Commun：核受體共活性4（NCOA4）可介導(dǎo)腫瘤細胞對奧希替尼Osi治療迅速觸發(fā)的耐藥性抵抗，并引入了結(jié)合銅離子載體以提高其初始療效。
Nature Cancer：腫瘤t6A水平受到微環(huán)境中蘇氨酸濃度的動態(tài)調(diào)控，蘇氨酸限制飲食有效降低血清蘇氨酸濃度，抑制腫瘤t6A（tRNA第37位腺苷發(fā)生t6A修飾）和異常蛋白翻譯，延緩腫瘤進程。
Nat Commun：致癌的纖維細胞生長因子受體2 (FGFR2)信號驅(qū)動了肝內(nèi)膽管癌（ICC）中依賴于NFκB的糖酵解，抑制FGFR可通過代謝脆弱性治療膽管癌。
PNAS：高脂飲食HFD相關(guān)的腸道微生物群通過激活多態(tài)核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）的產(chǎn)生來產(chǎn)生亮氨酸，從而促進癌癥的進展。
● 代謝流
Nature Cancer：穩(wěn)定同位素標記的蘇氨酸，發(fā)現(xiàn)外源性蘇氨酸干預(yù)在膠質(zhì)母細胞瘤干細胞（GSC）中的含量升高，蘇氨酸可調(diào)控腫瘤 t6A 水平。
Nat Commun: 利用同位素標記的葡萄糖代謝流揭示FGFR2信號刺激糖酵解基因表達和葡萄糖代謝重編程過程。
Cell Metab：穩(wěn)定同位素示蹤（代謝流）實驗證實，在肺動脈外膜成纖維細胞（PAAFs）激活時，谷氨酰胺和絲氨酸的代謝增加。
導(dǎo)讀目錄
1.Science | 維生素D調(diào)節(jié)微生物群依賴性的癌癥免疫
2.Nature Communications | 鐵蛋白自噬介導(dǎo)非小細胞肺癌對EGFR酪氨酸激酶抑制劑的適應(yīng)性抵抗
3.Cell Metabolism | 5:2間歇性禁食方案通過肝臟PPARα和PCK1改善NASH和纖維化并減緩HCC的發(fā)展
4.Nature Cancer | 蘇氨酸通過YRDC介導(dǎo)的密碼子偏倚翻譯重編程為膠質(zhì)母細胞瘤提供燃料
5.Nature Communications | FGFR抑制阻斷NF-?B依賴的葡萄糖代謝并賦予膽管癌代謝脆弱性
6.Cell Metabolism | 膳食攝入和靶向谷氨酰胺-絲氨酸代謝可控制病理性血管僵硬
7.Nature | 耐力運動訓(xùn)練多組學(xué)反應(yīng)的時間動態(tài)
8.PNAS | 高脂肪飲食通過誘導(dǎo)腸道菌群介導(dǎo)的亮氨酸產(chǎn)生和PMN-MDSC分化來促進癌癥進展
資源領(lǐng)取
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01
Science | 維生素D調(diào)節(jié)微生物群依賴性的癌癥免疫
維生素D被報道具有抗癌作用，在免疫調(diào)節(jié)和微生物群落中扮演重要角色，但其活性影響癌癥發(fā)展的程度以及是否涉及免疫系統(tǒng)和/或微生物組，目前還尚不清楚。本研究通過展示維生素D和微生物共生群落對腫瘤的免疫響應(yīng)之間的新聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)并強調(diào)了維生素D是癌癥免疫和治療的潛在決定因素。
● 1. 已知Gc球蛋白是維生素D及其代謝物的結(jié)合蛋白，研究通過構(gòu)建模型小鼠發(fā)現(xiàn)Gc的缺失可增加CD8 T細胞依賴性腫瘤的控制并增強了對免疫治療的反應(yīng)。來自Gc−/−小鼠的糞便移植可增強抗癌免疫力，而移植到缺乏T細胞和B細胞的小鼠后保護作用消失，表明Gc−/−微生物群賦予的腫瘤抗性具有免疫依賴性。
● 2. 靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)Gc−/−小鼠血漿中維生素D3及其代謝產(chǎn)物25-羥基維生素D3（25-OHD3）水平較低。喂食高維生素D3飲食小鼠的糞菌移植增強了多個腫瘤模型中抗免疫阻斷的效果，表明Gc的缺失通過改變腸道微生物組來增加維生素D依賴性的抗癌免疫力。隨后轉(zhuǎn)錄組測序等方法證實了這種調(diào)控由腸道上皮中的維生素D受體來介導(dǎo)。
● 3. 宏基因組學(xué)結(jié)果提示較高的維生素D可用性增加了脆弱擬桿菌的豐度，隨后證實了脆弱擬桿菌以維生素D依賴性的方式促進腫瘤抗性。基于不同癌種的人群隊列研究同樣表明，臨床維生素D水平與腫瘤發(fā)生和患者存活率相關(guān)。
參考文獻
Giampazolias E, Pereira da Costa M, Lam KC, et al. Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity. Science. 2024
02
Nature Communications | 鐵蛋白自噬介導(dǎo)非小細胞肺癌對EGFR酪氨酸激酶抑制劑的適應(yīng)性抵抗
奧希替尼（Osi）是一種廣泛使用的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），然而其耐藥性的出現(xiàn)限制了其在臨床上的療效與應(yīng)用，部分原因是適應(yīng)性耐藥細胞在初始治療期間逐漸進化。本研究通過代謝組學(xué)及一些列體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)核受體共活性4（NCOA4）可介導(dǎo)腫瘤細胞對Osi治療迅速觸發(fā)的耐藥性抵抗，并引入了結(jié)合銅離子載體以提高其初始療效的新療法。
● 1. 通過構(gòu)建腫瘤小鼠模型和體外細胞培養(yǎng)實驗，發(fā)現(xiàn)Osi治療可迅速誘導(dǎo)腫瘤細胞的適應(yīng)性耐藥性。代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)氧化磷酸化（OXPHOS）在適應(yīng)性抗性細胞中發(fā)生了顯著的改變，并進一步通過線粒體相關(guān)實驗證實了適應(yīng)性抗性細胞依賴于活性的OXPHOS。
● 2. 轉(zhuǎn)錄組測序和定量PCR均揭示了Osi處理可誘導(dǎo)腫瘤細胞中（NCOA4，鐵蛋白自噬的關(guān)鍵蛋白）升高。進一步證實了NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白吞噬在適應(yīng)性耐藥的腫瘤細胞中被激活，而敲除NCOA4顯著降低了Osi脅迫下鐵硫簇（ISC）蛋白和OXPHOS的合成、抑制Osi在體內(nèi)外的自適應(yīng)抗性的形成，表明NCOA4在治療適應(yīng)性耐藥性中的核心作用。
● 3. 研究發(fā)現(xiàn)，適應(yīng)性抗性細胞中的活性ISC蛋白合成能顯著提高對銅離子的敏感性，因此將Osi與低濃度的銅離子離子載體—elesclomol結(jié)合使用，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的適應(yīng)性耐藥性被顯著抑制，Osi的初始療效得到提高，且不會產(chǎn)生額外的毒性。
參考文獻
Wang H, Hu Q, Chen Y, et al. Ferritinophagy mediates adaptive resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Nature Communications. 2024
03
Cell Metabolism | 5:2間歇性禁食方案通過肝臟PPARα和PCK1改善NASH和纖維化并減緩HCC的發(fā)展
NAFLD（非酒精性脂肪肝病）被認為是代謝綜合征在肝臟中的表現(xiàn)，可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，一部分NASH患者可發(fā)展為肝細胞癌（HCC）。間歇性禁食（IF）在NASH及其向HCC轉(zhuǎn)變中的作用和分子機制尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)IF 5:2方案在不影響總熱量攝入的情況下可以預(yù)防NASH的發(fā)展以及改善已建立的NASH和纖維化。此外，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖因子激活受體α （PPARα）和糖皮質(zhì)激素信號誘導(dǎo)的PCK1可作為禁食反應(yīng)的主要執(zhí)行者共同作用。
● 1. 對小鼠的肝臟勻漿進行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)糖異生關(guān)鍵酶、脂肪酸氧化相關(guān)酶和生酮限速酶在禁食期間均顯著升高，而參與新生脂肪生成的關(guān)鍵酶在禁食期間顯著下調(diào)，且禁食小鼠的脂肪酸代謝和PPAR信號通路顯著富集，進一步證實PPARα是禁食反應(yīng)的中心調(diào)節(jié)劑。
● 2. 對小鼠肝臟進行代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，禁食誘導(dǎo)肝酮體3-羥基丁酸顯著增加，葡萄糖和乳酸降低，再飼喂時基本逆轉(zhuǎn)，通路分析進一步顯示， 空腹期間糖酵解、Warburg效應(yīng)和丙酮酸代謝受到抑制，脂肪酸代謝和牛磺酸/次牛磺酸代謝顯著富集。
● 3. 轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析進一步發(fā)現(xiàn)，禁食反應(yīng)并不完全由PPARα協(xié)調(diào)，而是涉及多個轉(zhuǎn)錄因子和激素的復(fù)雜相互作用，如糖皮質(zhì)激素（GCs）和糖皮質(zhì)激素受體（GR）信號。
參考文獻
Gallage S, Ali A, Barragan Avila JE, et al. A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1. Cell Metabolism. 2024
04
Nature Cancer | 蘇氨酸通過YRDC介導(dǎo)的密碼子偏倚翻譯重編程為膠質(zhì)母細胞瘤提供燃料
膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，治療手段和效果非常有限，膠質(zhì)母細胞瘤干細胞（GSC）的存在是導(dǎo)致其療效不佳的重要原因之一。該研究通過CRISPR等技術(shù)發(fā)現(xiàn)GSC同時上調(diào)YRDC表達和下調(diào)蘇氨酸分解代謝，促進tRNA第37位腺苷發(fā)生t6A修飾，導(dǎo)致整體翻譯加速。腫瘤 t6A 水平受到微環(huán)境中蘇氨酸濃度的動態(tài)調(diào)控，通過蘇氨酸限制飲食可有效降低血清蘇氨酸濃度，抑制腫瘤 t6A和異常蛋白翻譯，延緩腫瘤進程。
● 1. 轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)， tRNA修飾酶的表達存在差異。具體來說，19種酶在GSCs中富集，17種酶在GBM中富集，而YRDC是GSCs和GBM中均上調(diào)的兩種酶之一。
● 2. 質(zhì)譜分析顯示， 靶向YRDC可減少tRNA上的t6A，降低GSCs的存活率，阻礙蛋白翻譯，抑制腫瘤生長。缺乏YRDC的GSCs表現(xiàn)出較慢的翻譯速率。
● 3. 使用穩(wěn)定同位素標記的蘇氨酸（[13C4,15N]L-蘇氨酸）追蹤蘇氨酸6小時，發(fā)現(xiàn)在GSCs中約有30%的蘇氨酸標記為t6A，在DGCs中標記水平較低。進一步通過質(zhì)譜分析t6A水平，發(fā)現(xiàn)補充蘇氨酸可以在不影響總腺苷水平的情況下提高t6A水平，而飲食限制降低了t6A。
參考文獻
Wu X, Yuan H, Wu Q, et al. Threonine fuels glioblastoma through YRDC-mediated codon-biased translational reprogramming. Nature Cancer. 2024
05
Nature Communications | FGFR抑制阻斷NF-?B依賴的葡萄糖代謝并賦予膽管癌代謝脆弱性
肝內(nèi)膽管癌(ICC)中常見一類激活成纖維細胞生長因子受體2 (FGFR2)的基因組改變，這類患者對FGFR抑制劑治療的預(yù)后較好。然而介導(dǎo)FGFR2信號致癌活性的關(guān)鍵下游靶標和生物細胞學(xué)過程仍未知。本研究通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)致癌的FGFR2信號驅(qū)動了ICC中依賴于NFκB的糖酵解，而對FGFR抑制反應(yīng)的代謝重新編程賦予了新的靶向脆弱性。
● 1. 轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果顯示，F(xiàn)GFRi治療顯著下調(diào)了糖酵解的基因表達：其對糖酵解中第一限速酶的己糖激酶2 (HK2)表現(xiàn)出強烈的抑制作用，且其他參與糖酵解的基因也協(xié)同下調(diào)，而TCA循環(huán)有關(guān)基因沒有改變。該結(jié)果表明，F(xiàn)GFR抑制可以有效抑制FGFR2融合+ICC模型中糖酵解基因的表達。
● 2. 代謝組學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFRi處理24h后，葡萄糖代謝中間體廣泛下調(diào)，富集分析顯示糖酵解是變化最大的通路。隨后利用13C6-glucose進行代謝流研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)M+2標記的檸檬酸/異檸檬酸、蘋果酸和α酮戊二酸(α-KG) 顯著減少，這表明進入TCA循環(huán)的葡萄糖流量也減少。以上結(jié)果表明FGFR2信號刺激糖酵解基因表達和葡萄糖代謝重編程，以支持FGFR2融合+ICC的生長。
● 3. 磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)從3954種蛋白中檢測到19136個磷酸化位點，蛋白通路分析表明，F(xiàn)GFRi處理后NF-κB通路成分的磷酸化顯著減少。在進一步的機制研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR2-MEK介導(dǎo)的NF-κB激活是維持高度活化的葡萄糖代謝和支持FGFR2融合+ICC模型生長所必需的。
● 4. 通過聯(lián)合抑制FGFR和線粒體氧化代謝等實驗進一步提示，抑制FGFR會導(dǎo)致葡萄糖代謝受損，限制ICC細胞的適應(yīng)性，并在體外和體內(nèi)產(chǎn)生靶向代謝脆弱性。
參考文獻
Zhen Y, Liu K, Shi L, et al. FGFR inhibition blocks NF-?B-dependent glucose metabolism and confers metabolic vulnerabilities in cholangiocarcinoma. Nature Communications. 2024
06
Cell Metabolism | 膳食攝入和靶向谷氨酰胺-絲氨酸代謝可控制病理性血管僵硬
在心血管疾病中，活化的血管成纖維細胞促進了膠原蛋白合成，使得血管僵硬。例如，在肺動脈高壓（PH）中，在疾病早期階段可發(fā)現(xiàn)外膜成纖維細胞被激活。然而，除了糖酵解之外，活化的肺動脈外膜成纖維細胞（PAAFs）的代謝需求還不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ通過調(diào)控谷氨酸和絲氨酸代謝來促進膠原蛋白合成，是影響血管纖維化和硬化的主要途徑，并且可以通過藥物或飲食干預(yù)脯氨酸和甘氨酸的合成需求，可以減少血管硬化并改善心血管功能。
● 1. 代謝組學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，PAAFs的激活會顯著改變細胞與脯氨酸和甘氨酸代謝相關(guān)的途徑。穩(wěn)定同位素示蹤（代謝流）實驗證實：在PAAF激活時，谷氨酰胺和絲氨酸的代謝增加，并且這些氨基酸合成的脯氨酸和甘氨酸水平上升。此外，使用18F標記的谷氨酰胺（18F-FGln）結(jié)合正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像技術(shù)，觀察到激活的PAAFs增加對谷氨酰胺和絲氨酸的攝取，這些氨基酸作為脯氨酸和甘氨酸合成的底物，進而促進膠原蛋白的合成和PH中的血管硬化。
● 2. 隨后研究者試圖確定這些氨基酸代謝的調(diào)控因子，并根據(jù)已有報道鎖定了轉(zhuǎn)錄因子YAP和TAZ。通過Chip-seq分析TEAD（YAP和TAZ的轉(zhuǎn)錄因子）的結(jié)合位點，發(fā)現(xiàn)其控制谷氨酰胺/脯氨酸和絲氨酸/甘氨酸代謝相關(guān)的基因。敲除YAP和TAZ的小鼠模型證實了這兩個轉(zhuǎn)錄因子在體內(nèi)對血管纖維細胞的代謝和膠原重塑活動具有協(xié)調(diào)作用。
● 3. 最后通過對單羧胺處理的大鼠使用GLS1和SHMT1的抑制劑進行試驗，確定了藥理學(xué)手段靶向谷氨酰胺和絲氨酸代謝可減少血管硬化并改善PH的肺血管功能；此外還發(fā)現(xiàn)通過飲食限制谷氨酰胺和絲氨酸的攝入也可改善PH。
參考文獻
Rachedi NS, Tang Y, Tai YY,et al. Dietary intake and glutamine-serine metabolism control pathologic vascular stiffness. Cell Metabolism. 2024
07
Nature | 耐力運動訓(xùn)練多組學(xué)反應(yīng)的時間動態(tài)
定期鍛煉有助于促進全身健康并預(yù)防疾病，但其潛在的分子機制尚不完全清楚。本文通過時間多組學(xué)和多組織分析揭示了對耐力訓(xùn)練適應(yīng)性反應(yīng)的廣泛生物學(xué)見解，包括免疫、代謝、應(yīng)激反應(yīng)和線粒體途徑的廣泛調(diào)節(jié)。許多變化與人類健康有關(guān)，包括非酒精性脂肪性肝病、炎癥性腸病、心血管健康和組織損傷和恢復(fù)。
● 1. 對6個月大的雄性和雌性大鼠進行1、2、4或8周的漸進式跑步機耐力運動訓(xùn)練，通過基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)免疫分析技術(shù)對全血、血漿和18種組織進行檢測分析。
● 2. 轉(zhuǎn)錄學(xué)結(jié)果表明，在血液中，觀察到造血相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子GABPA、ETS1、KLF3和ZNF143富集；在心臟和骨骼肌中，觀察到一簇富集的Mef2家族轉(zhuǎn)錄因子基元，MEF2C是一種與肌肉相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，參與骨骼、心臟和平滑肌細胞的分化，并與血管發(fā)育、心環(huán)形成和神經(jīng)元分化有關(guān)。
● 3. 與其他組織相比，肝臟在染色質(zhì)可及性方面表現(xiàn)出顯著的調(diào)控，包括在核受體信號傳導(dǎo)和細胞衰老途徑中。腓腸肌中，在蛋白質(zhì)水平上，與過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）信號傳導(dǎo)和脂質(zhì)合成與降解相關(guān)通路富集，由包括脂滴特征蛋白PLIN2、PLIN4和PLIN5在內(nèi)的蛋白質(zhì)驅(qū)動；在代謝組學(xué)水平上，醚脂和甘油磷脂代謝通路富集。
● 4. 代謝組學(xué)結(jié)果表明，肝臟中顯著富集的代謝物種類最多，其次是心臟、肺和海馬；1-甲基組氨酸（肌肉蛋白轉(zhuǎn)換的標志）在1、2和4周時在腎臟中上調(diào)，這可能表明在早期訓(xùn)練時間點肌肉分解和通過腎臟的清除；腎臟的皮質(zhì)醇水平大幅增加，這可能也是由于腎臟清除所致；肝臟在8周時顯示1-甲基煙酰胺的上調(diào)，這可能與炎癥有關(guān)。
參考文獻
MoTrPAC Study Group; Lead Analysts; MoTrPAC Study Group. Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training. Nature. 2024
08
PNAS | 高脂肪飲食通過誘導(dǎo)腸道菌群介導(dǎo)的亮氨酸產(chǎn)生和PMN-MDSC分化來促進癌癥進展
高脂肪飲食（HFD）是通過破壞腸道微生物群導(dǎo)致癌癥惡性進展的高風(fēng)險因素，然而，與HFD相關(guān)的腸道微生物群在癌癥發(fā)展中的作用仍不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌和黑色素瘤模型中，HFD相關(guān)的腸道微生物群通過激活多態(tài)核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）的產(chǎn)生來產(chǎn)生亮氨酸，從而促進癌癥的進展。
● 1. 對61例女性乳腺癌患者糞便樣本進行16S rRNA基因測序表明，BMI > 24的患者Desulfovibrio的豐度與腫瘤大小和Ki67（腫瘤生長速度的指標）陽性呈正相關(guān)。
● 2. 通過流式細胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，與NFD組相比，HFD組和HDFMT組小鼠腫瘤內(nèi)和循環(huán)中的PMN-MDSCs均顯著升高，并且PMN-MDSCs水平的增加在抗生素治療后被逆轉(zhuǎn)。
● 3. 與NFD小鼠的血清相比，HFD或HDFMT小鼠的血清都促進了MP細胞向MDSCs的分化，尤其是PMN-MDSC。
● 4. 靶向代謝組學(xué)結(jié)果表明，HFD小鼠糞便中支鏈氨基酸（BCAAs）水平，包括L-亮氨酸、L-纈氨酸和L-異亮氨酸，顯著高于NFD糞便；HFD和HDFMT組血清亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸濃度顯著高于NFD組；纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸的生物合成是最顯著上調(diào)的代謝途徑。
● 5. 乳腺癌患者血清亮氨酸與BMI和腫瘤Ki67水平呈正相關(guān)；與良性腫瘤攜帶者相比，乳腺癌患者血清亮氨酸水平明顯升高；乳腺癌患者的糞便亮氨酸水平與Desulfovibrio屬呈正相關(guān)。
參考文獻
Chen J, et al. A high-fat diet promotes cancer progression by inducing gut microbiota-mediated leucine production and PMN-MDSC differentiation. PNAS. 2024.
END