GDC-1971——SHP2抑制劑引領(lǐng)癌癥治療新紀(jì)元
簡(jiǎn)介
近年來(lái)，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在介導(dǎo)RAS驅(qū)動(dòng)的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域備受矚目的研究靶點(diǎn)。其治療方法不僅限于單藥使用，還能與KRAS抑制劑共同協(xié)作，展現(xiàn)出良好的治療潛力。研究者初步發(fā)現(xiàn)，某些類似藥物能夠與異構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而使酶保持在封閉、非活性的狀態(tài)。特別值得一提的是，GDC-1971（原名RLY-1971）作為一種SHP2抑制劑，目前正在與KRAS G12C抑制劑divarasib（GDC-6036）聯(lián)合應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中，共同對(duì)抗由KRAS G12C突變驅(qū)動(dòng)的實(shí)體瘤，為腫瘤治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望。
GDC-1971的合成
在藥物化學(xué)的優(yōu)化歷程中，GDC-1971等化合物主要遵循兩條合成路徑。這兩條路徑均可采用相似的化學(xué)技術(shù)，針對(duì)核心結(jié)構(gòu)、堿性胺和四氫萘啶區(qū)域進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)而將多樣化的結(jié)構(gòu)單元有效結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)化合物的優(yōu)化與改良。
類似物的一般合成
從2,6-二氯吡嗪起始，可以通過(guò)對(duì)其進(jìn)行石化處理，并使用甲酸乙酯進(jìn)行淬滅反應(yīng)，從而合成得到3,5-二氯吡嗪-2-甲醛。鑒于這種醛的化學(xué)性質(zhì)較為不穩(wěn)定，為了更有效地分離它，傾向于將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞硫酸氫鈉加合物形式。進(jìn)一步地，當(dāng)將此加合物與肼進(jìn)行處理時(shí)，會(huì)生成一種加合物混合物。然而，在這過(guò)程中，相應(yīng)的腙會(huì)發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪。隨后，通過(guò)碘化過(guò)程，獲得了化合物44。為了得到所需的氯碘中間體45，接著采用二氫吡喃進(jìn)行保護(hù)處理。
在堿性環(huán)境下，關(guān)鍵中間體1-(6-氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫-1經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)，首先與四氫萘啶和Xantphos通過(guò)鈀催化偶聯(lián)作用，生成了5-萘啶。隨后，這個(gè)雜芳基氯在二甲基甲酰胺中與(R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4′-哌啶]-3-胺的雙鹽酸鹽和二異丙基乙胺發(fā)生親核芳香取代反應(yīng)，最終得到GDC-1971的四氫吡喃保護(hù)類似物。為了進(jìn)一步處理，這個(gè)鹽可以用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行游離，隨后用2-甲基四氫呋喃進(jìn)行萃取。這一系列步驟精細(xì)而關(guān)鍵，為GDC-1971的制備提供了重要的中間體。
芳基螺旋環(huán)胺構(gòu)建塊的代表性合成
以下方案詳細(xì)描述了用于制備類似物的芳基螺環(huán)胺結(jié)構(gòu)單元的合成過(guò)程。在這一過(guò)程中，首先利用埃爾曼助劑進(jìn)行不對(duì)稱還原反應(yīng)，隨后進(jìn)行全局脫保護(hù)步驟，從而得到二胺鹽。這一產(chǎn)物可以直接應(yīng)用于如IntA等化合物的親核芳香取代反應(yīng)中，為后續(xù)的合成步驟提供了關(guān)鍵的原料。
GDC-1971中螺苯并呋喃哌啶環(huán)的合成
(R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4′-哌啶]-3-胺，作為GDC-1971的關(guān)鍵堿性胺成分，其合成起始于2-氟苯甲醛。隨后，通過(guò)一系列轉(zhuǎn)化步驟，成功將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1,3-二噻烷，為后續(xù)的合成反應(yīng)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
GDC-1971的藥理研究
GDC-1971，即(R)-1′-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4′-哌啶]-3-胺，在生化及細(xì)胞環(huán)境中均展現(xiàn)出了對(duì)SHP2的顯著抑制效果。
GDC-1971的選擇參數(shù)：結(jié)構(gòu)、理化和效價(jià)
為了更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)GDC-1971在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性及有效劑量，在臨床前物種中進(jìn)行了PK評(píng)估，并收集了臨床前物種及人體系統(tǒng)中的體外ADME數(shù)據(jù)，以提供全面的藥物代謝和動(dòng)力學(xué)信息。
GDC-1971的多物種藥動(dòng)學(xué)特征
GDC-1971的體外與體內(nèi)藥效、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）以及非靶向活性數(shù)據(jù)均顯示，該藥物能夠在適宜的劑量范圍內(nèi)，以可接受的安全系數(shù)有效抑制人體內(nèi)的SHP2。目前，該化合物已順利進(jìn)入進(jìn)一步的安全性和IND使能研究階段，并有望最終進(jìn)入臨床試驗(yàn)。關(guān)于其后續(xù)的研究進(jìn)展和臨床試驗(yàn)結(jié)果，將在適當(dāng)時(shí)機(jī)予以披露。
GDC-1971脫靶譜：(A)功能性hERG活性的劑量-反應(yīng)曲線。(B)樹(shù)突圖顯示一組激酶受到抑制。(C) CYP抑制譜。
結(jié)語(yǔ)
綜上所述，GDC-1971在體外和體內(nèi)臨床前階段所展現(xiàn)的特性，使其具備成為測(cè)試SHP2抑制作用的臨床試驗(yàn)候選藥物的巨大潛力。依據(jù)本文詳述的合成路線，GDC-1971能夠利用批量制備的構(gòu)建模塊實(shí)現(xiàn)大規(guī)模合成，為后續(xù)的臨床研究提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)
1. Alexander M. Taylor. et al. Identification of GDC-1971 (RLY-1971), a SHP2 Inhibitor Designed for the Treatment of Solid Tumors. J. Med. Chem. 2023, 66, 19, 13384-13399. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00483