MCE（MedChemExpress）是全球領(lǐng)先的科研化學(xué)品和生物活性化合物供應(yīng)商。截至2024 年 8 月 31 日，MCE 產(chǎn)品已被 Cell, Nature, Science 等共 3,121 家學(xué)術(shù)期刊所引用，發(fā)表的文獻(xiàn)共 45,000+ 篇，其中包括 230 篇 CNS 期刊文獻(xiàn)！
2024 年 8 月 MCE 單月收錄文章 753 篇，文章影響因子 (IF) 總和高達(dá)4,800+，其中，IF≥20 分的文獻(xiàn)共 22 篇 (圖 1)。
圖 1. 2024 年 8 月引用 MCE 產(chǎn)品發(fā)表文獻(xiàn)的影響因子分布情況。
【投稿活動(dòng)】
研究人員每月收集引用 MCE 產(chǎn)品發(fā)表的文獻(xiàn)。如果您引用了 MCE 產(chǎn)品并發(fā)表科研文章，特邀您投稿參與 2024 MCE 中國(guó)生命科學(xué)促進(jìn)獎(jiǎng)活動(dòng)！
投稿者將獲得 MCE 積分獎(jiǎng)勵(lì)。評(píng)比結(jié)果公布后，前十位獲獎(jiǎng)?wù)邔@得優(yōu)秀科研獎(jiǎng)勵(lì)金及專(zhuān)屬獎(jiǎng)杯、獎(jiǎng)狀等榮譽(yù)。請(qǐng)點(diǎn)擊此處 查看詳情。
本期小 M 在本次促進(jìn)獎(jiǎng) 8 月投稿中為大家精選了 4 篇引用 MCE 產(chǎn)品在代謝疾病方向的研究文獻(xiàn)，一起來(lái)看下吧！
01
Cell Metabolism
2024 年 8 月 12 日，南華大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊 Cell Metabolism (IF=27.7) 上發(fā)表了題為“Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH”的研究[1]。
代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎(Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) 患者會(huì)表現(xiàn)出過(guò)量的肝鐵，并且與疾病進(jìn)展有很強(qiáng)的正相關(guān)性。與臨床批準(zhǔn)的鐵螯合劑相比，F(xiàn)OT1 (FerroTerminator1) 能有效地逆轉(zhuǎn)多種 MASH 模型的肝損傷，而且沒(méi)有明顯的毒副作用。
機(jī)制上，多組學(xué)分析顯示 FOT1 可同時(shí)抑制各種 MASH 模型中的肝臟鐵積累和 c-Myc-Acsl4 觸發(fā)的鐵死亡。此外，對(duì)基于 FOT1 治療的 MASH 來(lái)說(shuō)，血清鐵蛋白水平或許可作為其預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物。
總之，F(xiàn)OT1 是一種有前途的新型治療選擇，可用于與代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病 (Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD) 的研究。
研究發(fā)現(xiàn)：
1) MAFLD 的患病率和進(jìn)展與過(guò)量的肝臟鐵水平相關(guān)；
2) 鐵主要通過(guò) c-MYC-ACSL4 誘導(dǎo)的鐵凋亡促進(jìn) MASH 的發(fā)展；
3) FOT1 通過(guò)同時(shí)阻斷鐵積累和鐵凋亡來(lái)抑制 MASH；
4) 血清鐵蛋白可能是鐵螯合劑靶向 MASH 治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。
引用 MCE 產(chǎn)品：
02
Nature Communications
2024 年 8 月 10 日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)在期刊 Nat Commun（IF=14.7）上發(fā)表了題為“Intestinal Nogo-B reduces GLP1 levels by binding to proglucagon on the endoplasmic reticulum to inhibit PCSK1 cleavage” 的研究。
胰高血糖素樣肽 1 (GLP1) 主要從腸道腸內(nèi)分泌細(xì)胞 (EECs) 中的前胰高血糖素加工和切割，作用于胰腺細(xì)胞中的 GLP1 受體以刺激胰島素分泌，并抑制胰高血糖素分泌。然而，GLP1 處理還沒(méi)有被完全理解。
圖 3. Nogo-B 在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用機(jī)制[2]。
研究人員展示了網(wǎng)狀蛋白 4B (Nogo-B)，一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 駐留蛋白，與前胰高血糖素的主要前胰高血糖素片段相互作用以在 ER 上保留前胰高血糖素，從而在 Golgi 抑制 PCSK1 介導(dǎo)的前胰高血糖素的切割。雄性 2 型糖尿病 (T2DM) 小鼠的腸 Nogo-B 基因敲除增加了 GLP1 和胰島素水平，降低了胰高血糖素水平，從而減輕了胰腺損傷和胰島素抵抗。最后，研究人員發(fā)現(xiàn)糖尿病患者 EECs 中 Nogo-B 表達(dá)異常升高并抑制前胰高血糖素切割。該研究揭示了在 GLP1 產(chǎn)生過(guò)程中涉及 Nogo-B 的亞細(xì)胞調(diào)節(jié)過(guò)程，并提示腸 Nogo-B 是 T2DM 潛在的治療靶點(diǎn)。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白 Nogo-B 與 proGCG 的 MPGF 相互作用，將胰高血糖素原保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，從而抑制 PCSK1 介導(dǎo)的高爾基體中 proGCG 的切割。在 T2DM 小鼠中，敲除腸道 Nogo-B 導(dǎo)致 GLP1 和胰島素水平升高，同時(shí)降低胰高血糖素水平。因此，這減輕了胰腺損傷并改善了胰島素抵抗。
研究發(fā)現(xiàn)：
1) siRNA 介導(dǎo)的 Nogo-B 敲低可改善 db/db 小鼠的自發(fā)性 T2DM；
2) Nogo-B 缺乏癥增強(qiáng)葡萄糖代謝并觸發(fā)胰島素信號(hào)通路的激活；
3) Nogo-B 與 proGCG 相互作用，但不與胰島素相互作用；
4) Nogo-B 通過(guò)主要胰高血糖素原片段（MPGF）與 proGCG 相互作用；
5) Nogo-B 與 proGCG 第 142 位的亮氨酸殘基相互作用；
6) Nogo-B 通過(guò)將 proGCG 保留在 ER 上來(lái)抑制 PCSK1 介導(dǎo)的 proGCG 切割；
7) 腸道 Nogo-B 敲除可增加小鼠的 GLP1 水平；
8) 腸道 Nogo-B 敲除減輕了 STZ 誘導(dǎo)的 T2DM 的特征性表現(xiàn)；
9) Nogo-B 在 T2DM 患者小腸中的表達(dá)增加。
引用 MCE 產(chǎn)品：
03
Cell Reports Medicine
2024 年 8 月 20 日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院在期刊 Cell Rep Med （IF=11.7）上發(fā)表 “The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy” 的研究。
高尿酸血癥腎病 (HN) 是一種以尿酸 (UA) 代謝功能障礙為特征的全身代謝性疾病，導(dǎo)致高尿酸血癥 (
HUA)
和腎小管間質(zhì)纖維化
(TIF)
。鈉依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑達(dá)格列凈已顯示出降低慢性腎病
(CKD)
患者血清 UA 水平的潛力，但其對(duì) HN 的保護(hù)作用仍不確定。
圖 4. 達(dá)格列凈促進(jìn) UA 排泄到腎小管腔的機(jī)制[3]。
本研究通過(guò)對(duì)患者、HN 小鼠和 UA 刺激的 HK-2 細(xì)胞進(jìn)行組織學(xué)、生化和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，研究 HN 的功能、病理和分子變化。研究結(jié)果表明，UA 誘導(dǎo)的腎小管功能障礙和纖維化激活，Dapagliflozin (達(dá)格列凈)可顯著緩解。轉(zhuǎn)錄組分析鑒定了雌激素相關(guān)受體 α (ERRα)，這是 HN 中下調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子。ERRα 敲入小鼠和 ERRα 過(guò)表達(dá)的 HK-2 細(xì)胞表現(xiàn)出 UA 抵抗性，而 ERRα 抑制加劇了 UA 效應(yīng)。達(dá)格列凈以 ERRα 為靶點(diǎn)，激活 ERRα 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1 (OAT1) 軸，增強(qiáng) UA 排泄并減少 TIF。此外，達(dá)格列凈可改善非 HN CKD 模型中的腎纖維化，強(qiáng)調(diào)了 ERRα-OAT1 軸在 HN 和 CKD 中的治療意義。
研究發(fā)現(xiàn)：
1) 達(dá)格列凈減輕 HN 患者的腎臟纖維化并增強(qiáng)其腎功能；
2) 達(dá)格列凈激活 ERRα，調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，促進(jìn)尿酸排泄；
3) 通過(guò)恢復(fù)線(xiàn)粒體功能，達(dá)格列凈可減輕腎小管損傷和 TIF；
4) ERRα-OAT1 軸在 HN 發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要，是潛在的治療靶點(diǎn)。
引用 MCE 產(chǎn)品：
04
Free Radical Biology and Medicine
2024 年 9 月，西南醫(yī)院在期刊 Free Radic Biol Med (IF=7.1) 發(fā)表題為“Mifepristone protects acetaminophen induced liver injury through NRF2/GSH/GST mediated ferroptosis suppression” 的研究 。
鐵死亡是一種依賴(lài)鐵的細(xì)胞死亡形式，因其在多種疾病中的潛在作用而備受關(guān)注。靶向抑制鐵死亡可用于治療藥物性肝損傷(DILI)等疾病。可通過(guò) xCT/GSH/GPX4、FSP1/CoQ10、DHODH/CoQ10、GCH1/BH4 和 NRF2 途徑拮抗鐵死亡。鑒定新型抗鐵死亡途徑將進(jìn)一步促進(jìn)我們對(duì)鐵死亡生物學(xué)本質(zhì)的理解，并有助于發(fā)現(xiàn)針對(duì)鐵死亡相關(guān)人類(lèi)疾病的新藥。
圖 5. RU 486 通過(guò)抑制 NRF 2/GSH/GST/RLIP 76 和 MRP 1 軸拮抗鐵凋亡的機(jī)制[4]。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)臨床常用藥物米非司酮
(RU486)
是一種新型鐵死亡抑制劑。從機(jī)理上講，RU486 通過(guò)誘導(dǎo) GSH 合成途徑抑制鐵死亡反應(yīng)，而 GSH 合成途徑為谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶
(GST)
介導(dǎo)的 4-HNE 解毒提供 GSH。同時(shí)，RU486 誘導(dǎo) RLIP76 和 MRP1 輸出 4-HNE 共軛物也是其抗鐵死亡活性的原因之一。有趣的是，RU486 誘導(dǎo)的 GSH/GSTs/RLIP76&MRP1 抗鐵死亡途徑獨(dú)立于經(jīng)典的抗鐵死亡系統(tǒng)：包括 xCT/GSH/GPX4、FSP1、DHODH、GCH1、SCD1和 FTH1。此外，還發(fā)現(xiàn) NRF2 通過(guò)誘導(dǎo)下游基因的表達(dá)對(duì) RU486 的抗死亡活性非常重要。重要的是，在小鼠模型中，RU486 對(duì)對(duì)乙酰氨基酚 (APAP) 誘導(dǎo)的急性肝損傷有很強(qiáng)的保護(hù)作用，表現(xiàn)為 ALT、AST 水平的降低和 APAP 治療后組織學(xué)的恢復(fù)。
有趣的是，RU486 還能降低氧化標(biāo)志物，包括 4-HNE 和 MDA，并誘導(dǎo) NRF2 的活化以及 GSTs 和 MRP1 的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)共同表明，NRF2/GSH/GST/RLIP76&MRP1 介導(dǎo)的解毒途徑在體外和體內(nèi)都是一種重要的獨(dú)立抗鐵死亡途徑。
研究發(fā)現(xiàn)：
1) 米非司酮是一種獨(dú)立于主要途徑的新型鐵死亡抑制劑。
2) 米非司酮 (RU486) 促進(jìn) 4-HNE 解毒以拮抗鐵死亡。
3) RU486 增加 GSH 并上調(diào) GST 活性以促進(jìn) 4-HNE 的解毒。
4) RU486 通過(guò)激活 NRF2 促進(jìn) 4-HNE 偶聯(lián)物的出口，增強(qiáng) RLIP76 和 MRP1。
5) RU486 保護(hù)肝臟免受 APAP 損傷，與體外機(jī)制相呼應(yīng)。
引用 MCE 產(chǎn)品：
MCE 中國(guó) 2024 第九屆生命科學(xué)研究促進(jìn)獎(jiǎng)
活動(dòng)時(shí)間：2024 年 1 月 1 日 - 2024 年 12 月 31 日
發(fā)表科研文章引用 MCE 產(chǎn)品，投稿 2024 生命科學(xué)研究促進(jìn)獎(jiǎng)，
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參考文獻(xiàn)：
[1] Tao, Liang et al. “Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH.” Cell metabolism, S1550-4131(24)00284-5. 12 Aug. 2024.
[2] Gong, Ke et al. “Intestinal Nogo-B reduces GLP1 levels by binding to proglucagon on the endoplasmic reticulum to inhibit PCSK1 cleavage.” Nature communications vol. 15,1 6845. 10 Aug. 2024.
[3] Hu, Hongtu et al. “The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy.” Cell reports. Medicine vol. 5,8 (2024): 101690.
[4] Shi, Yanyun et al. “Mifepristone protects acetaminophen induced liver injury through NRF2/GSH/GST mediated ferroptosis suppression.” Free radical biology & medicine vol. 222 (2024): 229-243.