夏天就要到了，“減肥”又成了大家的重要話題。高熱量飲食會導致白色脂肪（WAT）在全身各處（皮下、腹部、內(nèi)臟器官周圍等）貯存，從而形成肥胖。現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，肥胖是一種代謝性疾病，同時也是一種慢性炎癥狀態(tài)，其中脂肪組織是炎癥反應的始動環(huán)節(jié)。但是肥胖相關(guān)代謝性疾病與白色脂肪炎癥之間的聯(lián)系仍不清楚。
為幫助肥胖人士生活的更健康，今年2月，來自瑞典卡羅林斯卡（Karolinska）學院和牛津大學的研究團隊，在《Cell Metabolism》（IF=22.415）在線發(fā)表名為“Glutamine Links Obesity to Inflammation in Human White Adipose Tissue”的研究論文。作者推測WAT產(chǎn)生的某些代謝物可能是肥胖和WAT炎癥的重要關(guān)聯(lián)因素，并利用非靶向代謝組學及修飾蛋白組學等策略進行分析，發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺在肥胖人群中下調(diào)，且與不良WAT表型相關(guān)。
研究材料與組學技術(shù)
實驗材料：52名肥胖+29名非肥胖婦女皮下WAT活檢樣本、體外分化脂肪細胞/WAT中分離的主要細胞 + 不同濃度谷氨酰胺、小鼠附睪WAT (正常飲食/高脂飲食) + 注射PBS/谷氨酰胺
組學技術(shù)方法：非靶向代謝組、O-GlcNAc修飾蛋白組
技術(shù)路線圖
研究材料與組學技術(shù)
01 非靶向代謝組學篩選關(guān)鍵代謝物
首先，作者對52名肥胖和29名非肥胖婦女腹部皮下WAT釋放的代謝物進行非靶向代謝組學技術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)肥胖個體WAT組織中谷氨酰胺含量顯著降低。接著，作者檢測了兩組中編碼谷氨酰胺調(diào)節(jié)蛋白 (酶和轉(zhuǎn)運蛋白) 的基因表達，發(fā)現(xiàn)在13個顯著差異表達基因中GLUL變化最明顯 (在肥胖組中降低)。上述結(jié)果提示，肥胖和非肥胖群體中谷氨酰胺合成酶表達變化導致了WAT谷氨酰胺含量差異。
02 提出問題：谷氨酰胺在白色脂肪組織中的作用？
作者對GLUL相關(guān)的基因進行了蛋白功能注釋(GO分析)，發(fā)現(xiàn)GLUL表達量與脂質(zhì)和碳水化合物代謝過程呈正相關(guān)，而與炎癥過程和組織重塑呈負相關(guān)。此外，GLUL與促炎細胞因子和趨化因子分泌呈負相關(guān) (C-C趨化因子配體2 (CCL2)、白介素6 (IL6) 和腫瘤壞死因子 (TNFα))。
03 功能驗證1：谷氨酰胺是否影響WAT炎癥？
作者利用谷氨酰胺/PBS腹腔注射正常飲食/高脂飲食小鼠，并分析附睪WAT促炎基因表達水平。與PBS對照組相比，谷氨酰胺處理組小鼠促炎基因(Ccl2、Cd68和Emr1)表達降低、抗炎因子脂聯(lián)素（Adipoq）表達增加。
考慮到小鼠和人的背景差異，作者使用不同濃度谷氨酰胺培養(yǎng)人體外分化的脂肪細胞，發(fā)現(xiàn)CCL2、IL1B和IL6隨谷氨酰胺濃度升高而降低，并在蛋白層面得到驗證。進一步，作者分離了人WAT中主要細胞，并分別使用高、低濃度谷氨酰胺培養(yǎng)48 h。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高濃度谷氨酰胺在巨噬細胞、T細胞和成熟的脂肪細胞中均產(chǎn)生抗炎作用。上述結(jié)果表明谷氨酰胺可抑制脂肪組織中促炎因子表達。
04 功能驗證2：谷氨酰胺是否影響脂肪細胞糖酵解過程？
眾所周知，谷氨酰胺可通過轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽以及α-酮戊二酸來促進檸檬酸循環(huán)。作者發(fā)現(xiàn)，高濃度谷氨酰胺降低細胞糖酵解速率，促使細胞利用谷氨酰胺作為能量來源。此外，脂肪細胞中促炎基因（IL 1B和IL6）表達呈葡萄糖依賴型增加，進一步證實糖酵解減弱會影響促炎基因表達。由此可知，谷氨酰胺通過減弱糖酵解從而減輕炎癥過程。
05 機制探索1：谷氨酰胺調(diào)控核蛋白O-GlcNAc修飾
作者比較了WAT組織樣本和高低濃度谷氨酰胺處理細胞的非靶向代謝組學結(jié)果，發(fā)現(xiàn)UDP-N-乙酰基葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)在體內(nèi)、外變化一致。UDP-GlcNAc是O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶 （OGT）的唯一底物，該酶可催化絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生O-GlcNAc修飾，該過程已被文獻證實與鼠脂肪細胞系的炎癥調(diào)節(jié)有關(guān)。此外，作者進一步發(fā)現(xiàn)O-GlcNAc修飾在肥胖個體WAT組織中較高、在注射谷氨酰胺正常飲食/高脂飲食小鼠體內(nèi)較低。
06 機制探索2：谷氨酰胺通過O-GlcNAc修飾調(diào)節(jié)炎癥過程（IL6和IL1B）
作者敲減人脂肪細胞中O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶 (OGT)，分別在高、低濃度谷氨酰胺條件下培養(yǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高濃度谷氨酰胺可以減少促炎因子基因及蛋白表達；進一步加入去O-GlcNAc抑制劑后，發(fā)現(xiàn)IL1B和IL6表達在高濃度谷氨酰胺培養(yǎng)條件下增加。上述研究結(jié)果表明谷氨酰胺通過調(diào)控O-GlcNAc修飾從而減弱特定促炎基因表達。
小編總結(jié)
作者針對肥胖這一代謝性疾病，首先對臨床樣本 (肥胖和非肥胖個體WAT) 進行代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺代謝在肥胖個體WAT中發(fā)生顯著變化，并且與不良WAT表型相關(guān)。接著，作者分別利用動物模型（正常/高脂小鼠）體外細胞共同證實谷氨酰胺可影響糖酵解過程，刺激核蛋白O-GlcNAc修飾，從而影響炎癥反應。
不過，谷氨酰胺不僅幫助減肥，也是癌癥細胞非常喜歡的一種氨基酸。因此，在確定其作為膳食補充劑幫助治療肥胖相關(guān)疾病之前，仍需要對其長期副作用進行大量研究。