作者：復(fù)旦大學 李雨欣
當你因饑餓輾轉(zhuǎn)反側(cè)、徹夜難眠時，你是否也曾拜倒在零食的石榴裙下，又或是打開手機迅速下單一份香噴噴的夜宵呢？其實這是你下丘腦中的AGRP神經(jīng)元（表達刺鼠相關(guān)肽）在作祟。這些對饑餓敏感的AGRP神經(jīng)元負責讓你產(chǎn)生難以忍耐的饑餓感，從而激勵你對食物伸出罪惡的小手。神奇的是，這些饑餓時非常活躍的AGRP神經(jīng)元在找到食物后，就會進入低活性的休眠狀態(tài)[1]。
這些AGRP神經(jīng)元上還表達了LEPR（即大名鼎鼎的瘦素受體），當AGRP神經(jīng)元活性過高時，會引發(fā)小鼠食欲過剩和高血糖的現(xiàn)象[2]。這也與人類患者中瘦素及其受體功能紊亂后易引發(fā)肥胖、糖尿病等病癥的情況十分相似。
怎樣才能讓“激動不已”的AGRP神經(jīng)元重返平靜呢？科學家們發(fā)現(xiàn)了三套解決方案：首先是依賴于感覺信號的對食物的探測；其次是腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的響應(yīng)；最后是能量平衡的恢復(fù)。而這三套方案所需的時間依次遞減，顯然快速找到食物是迅速讓AGRP神經(jīng)元偃旗息鼓的最佳方案。然而這個現(xiàn)象背后的分子機制仍是迷霧重重。
近日發(fā)表于Nature的一篇文章證明，LHVGLUT2→DMHLEPR→AGRP神經(jīng)環(huán)路可以被環(huán)境信號引導(dǎo)的食物獲取所激活，從而迅速降低AGRP神經(jīng)元活性。
研究人員認為，AGRP神經(jīng)元對食物線索的快速響應(yīng)很可能是由其上游的傳入信號所支配的。在AGRP神經(jīng)元上游的神經(jīng)通路中，有一類位于腹側(cè)下丘腦的表達瘦素受體（LEPR）和強啡肽原的GABA能神經(jīng)元，即DMHLEPR神經(jīng)元被發(fā)現(xiàn)由食物的感官探測激活。為了證實食物探測的感覺信號和神經(jīng)元之間的相關(guān)性，研究者們對饑腸轆轆的小鼠進行了訓練，燈光亮起就意味著“放飯”，經(jīng)過訓練的小鼠可以迅速選擇亮燈的一側(cè)。相比對照組小鼠，這些經(jīng)過訓練的小鼠在光刺激后，DMHLEPR神經(jīng)元活性顯著上升（圖1）。
圖1 習得性食物線索對DMHLEPR神經(jīng)元的調(diào)控作用
為什么發(fā)現(xiàn)食物的蛛絲馬跡會讓DMHLEPR神經(jīng)元如此激動呢？研究人員利用逆向病毒追蹤技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了為DMHLEPR神經(jīng)元動員的上游神經(jīng)元——LHVGLUT2神經(jīng)元。隨后，研究者們將依賴于Cre表達ChR2的AAV病毒（AAV-DIO-ChR2病毒）注射入Vglut2-IRES-Cre小鼠的雙側(cè)LHVGLUT2神經(jīng)元，利用光遺傳學手段，特異性激活LHVGLUT2→DMH的軸突終末，小鼠果然變得食欲不振（圖2）。
圖2 光遺傳學激活LHVGLUT2→DMH軸突終末降低小鼠食物攝入量
那么，LH的傳入信號是否真的會對下游DMHLEPR神經(jīng)元和AGRP神經(jīng)元產(chǎn)生直接影響呢？研究者們向Lepr-IRES-Cre小鼠的DMH區(qū)注射逆向的AAV-FlpO和AAV-DIO-GCaMP6，并向LH區(qū)注射AAV-fDIO-hM4Di，當用CNO處理后，可實現(xiàn)特異性抑制LH→DMH的傳入。此時，被食物線索激活的DMHLEPR神經(jīng)元反應(yīng)大大減輕（圖3）。當選擇性抑制LHVGLUT2神經(jīng)元時，AGRP神經(jīng)元被食物線索誘發(fā)的快速反應(yīng)也同樣被削弱。
圖3 化學遺傳抑制LH的傳入降低DMHLEPR神經(jīng)元對食物線索的反應(yīng)性
這條由食物線索介導(dǎo)的調(diào)控通路（LHVGLUT2→DMHLEPR→AGRP）在小鼠的攝食行為中又扮演著怎樣的角色呢？研究者們將AAV-DIO-TeNT病毒注射入Lepr-IRES-Cre小鼠的DMHLEPR神經(jīng)元，消除DMHLEPR突觸釋放，并對這些小鼠進行了圖1所示的訓練。相比對照組，這些小鼠似乎變笨了，它們學會“燈光=食物”指令明顯慢于對照組小鼠（圖4）。同時，它們在學習過程中犯的錯誤也更多，反應(yīng)的時間也更長了。
圖4 抑制DMHLEPR神經(jīng)元信號傳遞的小鼠需要更長的學習時間
近日，另一篇發(fā)表于Current Biology的研究也同樣聚焦于AGRP神經(jīng)元和LH神經(jīng)元之間的聯(lián)系[2]，研究者通過訓練小鼠學會饑餓和飽食狀態(tài)的行為范式，發(fā)現(xiàn)了似乎下丘腦對于“吃飽”（即為了維持能量平衡而進行的穩(wěn)態(tài)進食）和“吃好”（即為了產(chǎn)生獎賞或降低厭惡的享樂進食）的調(diào)控存在分歧，也反應(yīng)了攝食行為調(diào)控的復(fù)雜性。
總之，饑餓感使下丘腦AGRP神經(jīng)元激活，產(chǎn)生了厭惡感，而食物線索可以激活LHVGLUT2→DMHLEPR→AGRP神經(jīng)環(huán)路，減輕這種厭惡感。有趣的是，當這條通路被激活時，小鼠對于食物線索的學習能力顯著上升。看來有時餓肚子也確實是“變聰明”的捷徑呀。
【部分圖片來源于網(wǎng)絡(luò)】
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參考文獻…
[1] Betley, J. N. , et al. "Neurons for hunger and thirst transmit a negative-valence teaching signal." Nature 521.7551(2015):180.
[2] Xu, J., Bartolome, C.L., Low, C.S. et al. Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases. Nature 556, 505–509 (2018).
[3] Hypothalamic control of interoceptive hunger. Current Biology 2d Half(2021).