胰腺癌(PC)是一種高度致命的惡性腫瘤，5年總生存率(OS)為10%。胰腺癌早期癥狀不是非常明顯且惡性程度高，病程短，發展和惡化速度快，發現時多是晚期，因此治療效果不理想，死亡率很高。雖然很少患者亞群受益于當前的靶向策略或免疫療法，但吉西他濱仍然是治療胰腺癌(PC)的一線藥物。然而，吉西他濱耐藥性普遍存在，并危及長期生存。本研究中，我們確定了泛素結合酶E2T(UBE2T)是對抗前列腺癌吉西他濱耐藥的潛在治療靶點。
2023年2月24日，蘭州大學第二醫院焦作義教授團隊，在美國胃腸病學會會刊Gastroenterology上發表了題為：Targeting UBE2T
potentiates gemcitabine efficacy in pancreatic cancer by regulating pyrimidine
metabolism and replication stress的研究論文。
本文利用蛋白質組學和代謝組學相結合檢測UBE2T對嘧啶代謝重塑的影響。采用具有Ube2t基因敲除的自發性PC小鼠(LSL-KrasG12D/+、LSL-Trp53R172H/+、Pdx1-Cre；KPC)、有機化合物和大量臨床樣本，研究UBE2T對吉西他濱療效的影響。使用有機化合物、患者來源的異種移植物(PDX)和KPC小鼠來檢測UBE2T抑制劑和吉西他濱的聯合療效。
Ube2t缺失的自發性PC小鼠在吉西他濱治療后具有明顯的生存優勢，臨床患者UBE2T水平與吉西他濱耐藥呈正相關。在機制上，UBE2T催化RING1介導的P53泛素化，解除RRM1和RRM2的轉錄抑制，導致不受抑制的嘧啶生物合成和減輕復制壓力。
此外，使用有機化合物的高通量篩選確定了五沒食子酰葡萄糖(PGG)是一種有效的UBE2T抑制劑和吉西他濱敏化劑。吉西他濱和PGG聯合應用可減少PDX模型中的腫瘤生長，并延長自發性PC小鼠的長期存活時間。
總之，UBE2T介導的P53降解通過促進嘧啶生物合成，和減輕復制壓力而使PC對吉西他濱產生耐藥性。這項研究提供了一個機會，通過靶向UBE2T來改善PC的存活率，并開發出一種有前景的吉西他濱敏化劑，用于臨床轉化研究。
實驗部分
作者使用TissueGnostics公司TissueFAXS Plus全景組織細胞定量分析系統獲取圖像。檢測胰腺癌組織樣本中UBE2T, p53, RRM1, RRM2, Ki67, PCNA and γH2AX的表達。
Fig 1 UBE2T通過調節RRM1和RRM2介導的嘧啶代謝、重塑和復制應激而賦予吉西他濱耐藥性。
（J）UBE2T和Ki67的HE、IHC染色樣本圖像。
Fig 2 UBE2T與吉西他濱耐藥性的正相關。
(A)
CK19、Ki67、UBE2T在PDOs及相應原發腫瘤中的HE和IHC染色。
（E）吉西他濱敏化(Gem-S)和吉西他濱耐藥(Gem-R)患者的代表性H&E、UBE2T的IHC染色和CT掃描。
Fig 3 UBE2T介導吉西他濱耐藥的分子機制
（H）吉西他濱(10μM，6小時)誘導的指定基因型細胞(n=3)γ-H_2AX的免疫組化圖像。
擴展閱讀
TissueFAXS Cytometry技術中精準組織原位定量分析技術被大家所熟知，但是除此之外，真實可靠的成像結果也是一篇高水平研究論文的必備要素。本文中所有明場HE染色/IHC染色的樣本全景圖像均來源于TissueFAXS Plus系統的成像技術，相比其他病理切片掃描設備，TG系統采用納米級別的全自動掃描載臺，結合業內頂級的光路體系，以及采用經典顯微成像原理（非快速動態拍攝+后期優化），呈現給研究者組織原位更豐富的原始細節以及真實的色彩還原結果。
下面是由用戶提供的，截取了TissueFAXS系統和其他掃描設備，對HE染色的肝臟組織的成像結果：
左圖：其他品牌掃描儀
右圖：TissueFAXS Plus系統
通過對比可以直觀發現，雖然左圖的飽和度更高，感官上更清晰，但是在細節上無法獲得細胞核的細節，甚至無法看到沉積的色素顆粒。
TissueFAXS Cytometry技術一直倡導，如果想獲取到真實準確的組織原位定量分析數據，必須在成像階段擁有真實可靠的成像結果。正是在這個成像結果的基礎上，本文發表在高水平研究雜志，不但被研究者和審稿人認可，也相對的實現了TG的承諾。