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【精品推薦】 代謝疾病研究相關靶點推薦

作者:蘇州近岸蛋白質科技股份有限公司 2025-01-10T00:00 (訪問量:67150)

非傳染性疾病 (NCD) 的日益流行是全球公共衛生領域的一大問題。目前的估計顯示,很大一部分過早死亡可歸因于NCD,預計每人的費用超過5,000美元[1]。這一沉重負擔部分歸因于全球代謝疾病的增加,代謝疾病是指一系列影響肥胖相關胰島素抵抗、葡萄糖穩態、脂質代謝、促炎免疫細胞和細胞因子的代謝失調過程,包括高血壓(HTN)、2型糖尿病(T2DM)、高脂血癥(HLD)、肥胖以及非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)。

近岸蛋白提供降糖減重/減脂增肌/降脂等代謝疾病研究相關靶點蛋白以及細胞因子,適用于代謝疾病機制研究以及靶向藥物開發。

 

降糖減重熱門靶點—GLP1R/GIPR/GCGR
目前,全球約有5.37億糖尿病患者,75%的糖尿病患者集中在發展中國家,將近50%的糖尿病患者未確診[2]。糖尿病被認為是增長最快的全球健康問題,在糖尿病病例中2型糖尿病(T2DM)占90%以上。T2DM治療中最重要的潛在藥物靶點為GLP1R,除此之外GIPR、GCGR以及FGF19/21在降糖減重治療中也發揮重要作用(詳情請查看:千億市場,GLP-1R/GCGR/GIPR/FGF21降糖減重明星靶點強勢入局)。目前,糖尿病治療的多款抗體藥及融合蛋白藥物已經進入臨床開發階段。

表1.降糖減重抗體藥及融合蛋白藥物研發進展(來源于:藥渡數據庫)

 

減脂增肌熱門靶點—ActRII/GDF-8
司美格魯肽(Glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)在減肥藥中占重要地位,但是其并非完美,在減去脂肪的同時也使得肌肉流失。因此,靶向減脂增肌ActRII信號通路的藥物開發方向成為研究熱點。
TGFβ樣配體肌生長抑制素 (GDF-8) 和激活素 A (Activin A) 是骨骼肌質量的負調節劑。這些配體通過激活素 II 型 A和 B受體 (ActRII) 發出信號,這些受體與跨膜 I 型激活素受體樣激酶 (ALK4 或 ALK5)結合導致 Smad 蛋白磷酸化下游基因表達調節,并通過Akt 降低 IGF-1 信號傳導。通過敲除ActRIIA/B基因、抗體阻斷ActRIIA/B 或用可溶性ActRIIB誘餌受體治療來抑制ActRII信號傳導,均可顯著增加肌肉質量[3]。目前,抗體阻斷ActRIIA/B藥物進展中以禮來的Bimagrumab(ActRIIA/B單抗)和來凱醫藥的LAE-102(ActRIIA單抗)進展最快,已經到臨床II期。
                                 
                                    表2.部分靶向ActRII藥物研發進展(來源于:藥渡數據庫)

 

肌生長抑制素(Myostatin; MSTN)是TGF-β家族成員,也稱為生長分化因子8(GDF8),是一種有效的骨骼肌發育抑制劑。激活的GDF-8與激活素II型受體ActRIIA和ActRIIB結合,通過一系列下游信號通路傳導最終抑制肌肉生長,如圖1所示。IGF-1、FOXO1和NF促進GDF-8的表達和分泌,GDF-8循環到不同組織并與細胞上的ActRIIA/B受體結合。在脂肪組織中,GDF-8抑制脂肪酸氧化和棕色脂肪組織形成,從而促進肥胖和高脂血癥。在肝臟中,GDF-8抑制肝臟葡萄糖攝取,降低胰島素敏感性,從而增加血糖水平和胰島素抵抗。在肌肉中,GDF-8加速肌肉消耗,降低運動能力,導致肌肉萎縮,如圖2所示[4]。

圖1. GDF-8/MSTN信號通路[2]    

                                          圖2. GDF-8/MSTN在不同組織中的作用[2]
由于GDF-8在不同組織中的作用不同,目前靶向GDF-8的藥物有單克隆抗體藥物、融合蛋白、腺相關病毒載體基因療法和抗體-siRNA偶聯物,主要用于治療肌肉萎縮、肌營養不良以及肥胖等疾病。   
                                                                                                     
                             表3.部分靶向GDF-8藥物研發進展(來源于:藥渡數據庫) 

 

降脂熱門靶點—PCSK9
PCSK9與低密度脂蛋白受體 (LDLR) 結合后,會促進LDL受體的降解,從而減少細胞表面的LDL受體數量,導致血液中LDL膽固醇水平升高。因此,通過抑制PCSK9可以增加LDL受體的數量,加速血液中LDL膽固醇的清除,達到降低血脂的效果,PCSK9 抑制劑也成為治療高膽固醇血癥的新方法。目前,信達、君實、賽諾菲、再生元、中山康方、安斯泰和安進開發的PCSK9單抗已經上市,用于治療高膽固醇血癥等疾病。

表4. 靶向PCSK9上市抗體藥物(來源于:藥渡數據庫)

 

近岸蛋白提供Activins、ActRII、ApoA/B/C/E、ANGPTLs、DPP4/CD26、FGF19/21、GLP1R、GIPR、GCGR、GDF-8/15、PCSK9、THBS1等系列靶點蛋白,可用于降糖減重、減脂增肌、降脂、非酒精性脂肪肝等代謝疾病研究及藥物開發。

 

代謝疾病細胞療法
糖尿病是一種常見的代謝性疾病,全球約有5.37億糖尿病患者。糖尿病治療除了注射胰島素外,近年來,隨著再生醫學的快速發展,干細胞療法被視為一種可能替代胰島素的新方法。目前進展較快的是Vertex Pharmaceuticals針對1型糖尿?。═1D)開發的干細胞療法VX-880已進入3期臨床試驗階段,VX-880通過干細胞體外誘導完全分化成胰島細胞,這些細胞能夠產生胰島素,然后被移植到患者體內以恢復正常的血糖調節功能,用于治療伴有嚴重低血糖事件和伴有低血糖意識障礙的1型糖尿?。═1D)患者[5]。

近岸蛋白提供GMP級/科研級細胞因子,適用于干細胞誘導胰島細胞,加速糖尿病干細胞療法開發。

 

參考文獻

[1]Chew NWS, Ng CH, Tan DJH, Kong G, Lin C, Chin YH, Lim WH, Huang DQ, Quek J, Fu CE, Xiao J, Syn N, Foo R, Khoo CM, Wang JW, Dimitriadis GK, Young DY, Siddiqui MS, Lam CSP, Wang Y, Figtree GA, Chan MY, Cummings DE, Noureddin M, Wong VW, Ma RCW, Mantzoros CS, Sanyal A, Muthiah MD. The global burden of metabolic disease: Data from 2000 to 2019. Cell Metab. 2023 Mar 7;35(3):414-428.e3. doi: 10.1016/j.cmet.2023.02.003. PMID: 36889281.

[2] International Diabetes Federation (IDF)官網

[3] Nunn E, Jaiswal N, Gavin M, Uehara K, Stefkovich M, Drareni K, Calhoun R, Lee M, Holman CD, Baur JA, Seale P, Titchenell PM. Antibody blockade of activin type II receptors preserves skeletal muscle mass and enhances fat loss during GLP-1 receptor agonism. Mol Metab. 2024 Feb;80:101880.

[4] Yang M, Liu C, Jiang N, Liu Y, Luo S, Li C, Zhao H, Han Y, Chen W, Li L, Xiao L, Sun L. Myostatin: a potential therapeutic target for metabolic syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 May 23;14:1181913.

[5] Vertex Pharmaceuticals官網

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