圖1.阿茲海默癥分子與細(xì)胞生物學(xué)原理
阿爾茨海默病是世界上最常見的神經(jīng)退行性疾病之一。臨床表現(xiàn)為細(xì)胞外淀粉樣斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞死亡。這種疾病的核心是淀粉樣前體蛋白(APP)的差異加工。APP是一種完整的膜蛋白，經(jīng)過蛋白水解處理。APP最初被α-分泌酶裂解，生成sAPPα和C83羧基端片段。sAPPα的存在與正常的突觸信號(hào)傳遞有關(guān)，并調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活和突觸可塑性等過程，這些過程有助于學(xué)習(xí)和記憶等更高階的大腦功能，以及其他行為。APP也可以被β-分泌酶和γ-分泌酶依次裂解，釋放出不同大小的胞外單體，其中最重要的是Aβ40/42。在疾病狀態(tài)下，APP處理途徑之間的不平衡導(dǎo)致神經(jīng)毒性單體聚集增加，產(chǎn)生Aβ寡聚和斑塊形成。致病性Aβ聚集導(dǎo)致離子通道阻塞、鈣穩(wěn)態(tài)破壞、線粒體氧化應(yīng)激、能量代謝受損和葡萄糖調(diào)節(jié)異常、突觸功能改變，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。一些膠質(zhì)細(xì)胞類型，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，在淀粉樣單體、寡聚物和斑塊積聚的背景下，被認(rèn)為是神經(jīng)保護(hù)和致病的。阿爾茨海默病的另一個(gè)特點(diǎn)是存在神經(jīng)原纖維纏結(jié)，它由微管相關(guān)蛋白Tau的過度磷酸化形式組成。GSK-3α/β和CDK5是主要負(fù)責(zé)Tau磷酸化的激酶，盡管其他激酶如PKC, PKA和Erk2也參與其中。Tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致Tau蛋白從微管分離，隨后是微管失穩(wěn)和Tau蛋白的寡聚，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)。這些纏結(jié)的逐漸積累導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。
雖然阿茲海默癥給人類的神經(jīng)系統(tǒng)健康帶來巨大的威脅，但目前也只有少數(shù)藥物得到批準(zhǔn)可用于該疾病的治療。并且這類藥物的作用通常只是控制癥狀，很難改變疾病的進(jìn)程。通過對(duì)大量的病例及臨床結(jié)果的研究與總結(jié)，研究人員也提出了各種不同的理論來闡述阿茲海默病的發(fā)病過程，其中廣為接受并開展藥物設(shè)計(jì)與研究的主要有以下幾種：β-淀粉樣蛋白假說 (Amyloid cascade hypothesis) 、Tau蛋白假說 (Tau hypothesis) 和膽堿能假說 (Cholinergic hypothesis) 等。阿拉丁可為您提供近百種用于阿茲海默癥研究治療的活性化合物。
參考文獻(xiàn)
1. Bossy-Wetzel E, Schwarzenbacher R, Lipton SA (2004) Molecular pathways to neurodegeneration. Nat. Med. 10 Suppl, S2–9.
2. Chen JX, Yan SS (2010) Role of mitochondrial amyloid-beta in Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis. 20 Suppl 2, S569–78.
3. Claeysen S, Cochet M, Donneger R, Dumuis A, Bockaert J, Giannoni P (2012) Alzheimer culprits: cellular crossroads and interplay. Cell. Signal. 24(9), 1831–40.
4. Marcus JN, Schachter J (2011) Targeting post-translational modifications on tau as a therapeutic strategy for Alzheimer's disease. J. Neurogenet. 25(4), 127–33.
5. Müller WE, Eckert A, Kurz C, Eckert GP, Leuner K (2010) Mitochondrial dysfunction: common final pathway in brain aging and Alzheimer's disease--therapeutic aspects. Mol. Neurobiol. 41(2-3), 159–71.
6. Nizzari M, Thellung S, Corsaro A, Villa V, Pagano A, Porcile C, Russo C, Florio T (2012) Neurodegeneration in Alzheimer disease: role of amyloid precursor protein and presenilin 1 intracellular signaling. J Toxicol 2012, 187297.
7. Thinakaran G, Koo EH (2008) Amyloid precursor protein trafficking, processing, and function. J. Biol. Chem. 283(44), 29615–9.
8. Guo, T., Zhang, D., Zeng, Y., Huang, T. Y., Xu, H., & Zhao, Y. (2020). Molecular and cellular mechanisms underlying the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Molecular Neurodegeneration 15.
9. Lane, C. A., Hardy, J., & Schott, J. M. (2018). Alzheimer’s disease. European Journal of Neurology 25(1), 59–70.