肝癌患者術(shù)后五年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達70%，但目前尚無有效方法預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)。肝癌的高復(fù)發(fā)率是影響患者長期生存的重要因素之一，如何預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)已成為肝癌臨床診療中的一大難題。腫瘤新生抗原是由腫瘤細胞基因突變產(chǎn)生，可被免疫細胞所識別的異常蛋白質(zhì)。因其僅在腫瘤細胞中特異表達，所以一般不會出現(xiàn)免疫耐受，也不易引發(fā)自身免疫反應(yīng)，是極具潛力的腫瘤治療靶點。基于腫瘤新生抗原開發(fā)的DC疫苗和過繼性T細胞治療已被證明在多種實體腫瘤有效，但它們在預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)中的作用尚不清楚。
2022年6月，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團隊的研究成果“Combination neoantigen-based dendritic cell vaccination and adoptive T-cell transfer induces antitumor responses against recurrence of hepatocellular carcinoma”于美國癌癥研究協(xié)會（AACR）旗下重要期刊Cancer Immunology Research發(fā)表，該研究報道了REMEC臨床試驗（NCT03067493）第一階段的前期結(jié)果，該臨床試驗是全球首個基于腫瘤新生抗原的樹突狀細胞（DC）疫苗和過繼性T細胞聯(lián)合療法預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的Ⅱ期臨床試驗。研究結(jié)果表明，基于腫瘤新生抗原的聯(lián)合免疫療法是安全可行的，并可減少根治性治療后的肝癌復(fù)發(fā)，該研究結(jié)果對于臨床肝癌復(fù)發(fā)防治具有重要參考價值。
研究結(jié)果表明，70% 的肝癌患者對聯(lián)合免疫治療有響應(yīng)，并且在治療過程中未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。對聯(lián)合免疫治療有響應(yīng)的患者中有71.4% 在2年內(nèi)未觀察到復(fù)發(fā)，腫瘤無進展生存期較無響應(yīng)患者也顯著延長。進一步研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤表現(xiàn)出高腫瘤突變負荷、DC及CD8+T細胞富集、T細胞炎癥相關(guān)基因高表達等特征的肝癌患者更易從聯(lián)合免疫治療中獲益。此外在復(fù)發(fā)腫瘤中觀察到免疫編輯和新免疫原性腫瘤克隆的產(chǎn)生，提示肝癌復(fù)發(fā)可能與治療壓力下發(fā)生的免疫逃逸有關(guān)。實驗部分
本文使用TissueGnostics公司TissueFAXS Spectra全景多光譜組織掃描定量分析系統(tǒng)對原發(fā)性肝細胞癌樣本進行多色免疫熒光圖像掃描。為了表征不同患者類別中原發(fā)性腫瘤的免疫微環(huán)境，我們進行了免疫基因表達分析和多重免疫熒光分析。為了評估在原發(fā)性腫瘤中，與新抗原呈遞和抗腫瘤免疫相關(guān)的不同免疫細胞浸潤情況，包括DCs、T細胞和髓樣細胞。實驗使用DCs、T細胞、巨噬細胞進行多重免疫熒光染色，結(jié)果顯示無復(fù)發(fā)應(yīng)答者相比有復(fù)發(fā)非應(yīng)答者在其原發(fā)性腫瘤中有更多CD11c+ DCs（P < 0.05）、CD8+ 細胞毒T細胞（P < 0.05）和顆粒酶B+ 細胞（P = 0.0873）浸潤（Figure 1C和D）。數(shù)據(jù)表明，在原發(fā)性腫瘤中高TMB、高DC和CD8+ T細胞浸潤，以及高T細胞-浸潤基因表達譜得分與接受這種輔助聯(lián)合免疫治療后產(chǎn)生積極免疫反應(yīng)和良好預(yù)后相關(guān)。
Fig 1 輔助聯(lián)合免疫治療后不同預(yù)后的原發(fā)性肝細胞癌的免疫狀態(tài)
C：無復(fù)發(fā)的應(yīng)答者（患者6；上）和有復(fù)發(fā)的非應(yīng)答者（患者10；下）的原發(fā)性腫瘤中CD4、CD8、CD11c、CD68、PD1和granzyme B多重免疫熒光染色的圖像。