編者按
近日，隨著“體重管理三年行動(dòng)”的正式開(kāi)啟，減肥成為了全民熱議話題。減肥不是意志力的角斗場(chǎng)，而是一場(chǎng)精準(zhǔn)調(diào)控的生命科學(xué)實(shí)踐。如何科學(xué)有效地進(jìn)行體重管理？哪種減肥方法更安全、更有科學(xué)依據(jù)？……
當(dāng)無(wú)數(shù)人仍困于傳統(tǒng)減肥方法的“反彈魔咒”和副作用，當(dāng)無(wú)數(shù)人還在糾結(jié)“管住嘴”與“邁開(kāi)腿”的古老命題時(shí)，《Nature》等頂刊的最新研究一次次為我們揭示著體重調(diào)控的深層密碼，從大腦神經(jīng)元對(duì)食欲的精準(zhǔn)調(diào)控，到腸道菌群與代謝的隱秘對(duì)話，從肥胖對(duì)身體及認(rèn)知的影響，到運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的代謝物能有效降低食欲……唯有科學(xué)，可以真正重塑我們對(duì)體重管理的認(rèn)知。讓我們跟隨《Nature》，一探體重管理的科學(xué)密碼，開(kāi)啟科學(xué)減重新紀(jì)元——
01、肥胖對(duì)身體及認(rèn)知的影響
1. 長(zhǎng)期肥胖損害大腦形態(tài)、連接和認(rèn)知，而減肥可逆轉(zhuǎn)傷害：
2025年3月3日，香港理工大學(xué)仇安琪研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Mental Health》 上發(fā)表最新研究成果——《Long-term obesity impacts brain morphology, functional connectivity and cognition in adults》。該研究證實(shí)，長(zhǎng)期肥胖會(huì)影響成年人的大腦形態(tài)、功能連接和認(rèn)知功能，而減肥能夠部分逆轉(zhuǎn)肥胖對(duì)大腦認(rèn)知的損害。
研究團(tuán)隊(duì)利用英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）50538 名參與者的數(shù)據(jù)，通過(guò)對(duì)參與者體重指數(shù)（BMI）等傳統(tǒng)指標(biāo)、腹部脂肪、體脂分布等新肥胖指標(biāo)進(jìn)行了多變量分析，通過(guò)對(duì)肥胖者十年間的縱向變化情況，揭示成年人縱向肥胖軌跡與大腦形態(tài)、功能連接和認(rèn)知功能變化之間的復(fù)雜神經(jīng)機(jī)制。
結(jié)果顯示，與低度肥胖穩(wěn)定組相比，肥胖遞減組的個(gè)體對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知表現(xiàn)的不良影響最小。相反，肥胖遞增組、中等肥胖穩(wěn)定組和高度肥胖穩(wěn)定組與大腦形態(tài)、功能連接和認(rèn)知能力的進(jìn)行性損害相關(guān)。下降、升高、中穩(wěn)定、高穩(wěn)定組表現(xiàn)出漸進(jìn)性的大腦損傷，從皮層厚度輕微異常和功能連接變化，逐步發(fā)展為廣泛的大腦損傷，并伴隨著不同程度的認(rèn)知能力下降。
圖1 肥胖發(fā)展軌跡對(duì)皮質(zhì)厚度（左列）、皮質(zhì)下體積（中列）和功能連接（右列）的影響
2. 肥胖會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，與肺腺癌等癌種的特定致癌突變有關(guān)：
肥胖會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)？這絕不是危言聳聽(tīng)。2023年4月2日，美國(guó)圣路易斯大學(xué)Ryan M. Teague團(tuán)隊(duì)在Nature communications發(fā)表 “Obesity-related T cell dysfunction impairs immunosurveillance and increases cancer risk”，揭示了肥胖相關(guān)的T細(xì)胞功能障礙會(huì)損害免疫監(jiān)測(cè)功能并增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，肥胖動(dòng)物的免疫功能障礙是腫瘤發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，表明免疫監(jiān)視受損可能導(dǎo)致肥胖個(gè)體的癌癥發(fā)病率更高。
圖2 肥胖宿主的免疫功能障礙增加患癌風(fēng)險(xiǎn)
2024年10月28日，紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥研究中心（MSKCC）研究團(tuán)隊(duì)也在《Nature Genetics》發(fā)表研究成果，通過(guò)分析MSK-IMPACT數(shù)據(jù)庫(kù)中3萬(wàn)余名癌癥患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)肥胖與特定癌癥相關(guān)突變之間存在顯著聯(lián)系，包括肺腺癌中的EGFR、KRAS、SETD2，未知原發(fā)癌中的BAP1和POLE，以及子宮內(nèi)膜樣癌中的POLE，尤其是肺腺癌，BMI較高的患者中KRAS突變更加常見(jiàn)。
來(lái)源：Tang C, Castillon VJ, Waters M, et al. Obesity-dependent selection of driver mutations in cancer. Nat Genet. Published online October 28, 2024
02、科學(xué)減肥策略：從運(yùn)動(dòng)、飲食到神經(jīng)調(diào)控
1. 生命在于運(yùn)動(dòng)：運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的代謝物能有效降低食欲，抵御肥胖
“身體鍛煉好，八十不服老”，運(yùn)動(dòng)已被證明可以預(yù)防肥胖和與肥胖相關(guān)的疾病。2022年6月15日，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇團(tuán)隊(duì)聯(lián)合斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系 Jonathan Z. Long 團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志發(fā)表題為“An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity”的最新研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生的一種代謝物能夠有效地減少實(shí)驗(yàn)小鼠的食物攝入量，體重減輕，葡萄糖耐受改善，闡釋了運(yùn)動(dòng)對(duì)生理和代謝健康的長(zhǎng)期益處。
圖3 Lac-Phe 抑制食物攝入量和肥胖，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)
此外，本研究還對(duì)經(jīng)常鍛煉人群的血漿代謝物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)短跑運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致人體血漿中的 Lac-Phe 顯著升高，其次是抗阻訓(xùn)練，最后是耐力訓(xùn)練。這些結(jié)果表明 Lac-Phe是人類中受運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)的代謝物之一, 可能是提高人類機(jī)體健康水平的重要靶標(biāo)，也為運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)人類健康的益處提供更多的見(jiàn)解，并可能創(chuàng)造新的體重干預(yù)方式。
2. 飲食調(diào)控：少吃有益，但切勿過(guò)度節(jié)食減肥，可能會(huì)縮短壽命
2024年10月9日，美國(guó)杰克遜實(shí)驗(yàn)室研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表題為" Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice "的研究成果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，飲食限制有助于延長(zhǎng)動(dòng)物壽命，但遺傳因素對(duì)壽命的影響遠(yuǎn)大于飲食。在飲食限制期間，延長(zhǎng)壽命的關(guān)鍵是：維持體重、體脂百分比和免疫細(xì)胞健康，以及晚年沒(méi)有失去體脂。
值得注意的是，熱量限制40%的小鼠在執(zhí)行熱量限制開(kāi)始時(shí)，體重迅速下降，并且體重減輕持續(xù)終生，這表明未達(dá)到能量平衡。這些體重減輕最多的動(dòng)物往往免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)受損，這些變化可能會(huì)導(dǎo)致易受感染。因此，通過(guò)限制熱量攝入減肥，實(shí)際上對(duì)壽命有害。
圖4 少吃可延長(zhǎng)壽命，但過(guò)度飲食限制可能會(huì)縮短壽命
3. 飲食調(diào)控：間歇性斷食、禁食法、生酮飲食法，哪種方案最有效？
近年來(lái)，研究表明腸道微生物組通過(guò)代謝物調(diào)節(jié)體重、體型和全身代謝功能，對(duì)肥胖和瘦身具有顯著影響。2024年5月28日，美國(guó)斯基德莫爾學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Gut microbiome remodeling and metabolomic profile improves in response toprotein pacing with intermittent fasting versus continuous caloric restriction”的研究成果，探討了間歇性禁食+蛋白質(zhì)配速（IF-P）飲食方案、持續(xù)熱量限制（CR）飲食方案這兩種熱門的低熱量飲食干預(yù)方案的效果。
結(jié)果顯示，間歇性禁食+蛋白質(zhì)配速（IF-P）、持續(xù)熱量限制（CR）飲食方案都導(dǎo)致了明顯的體重減輕，但間歇性禁食方案組實(shí)現(xiàn)了更大的體重減輕和脂肪減少，平均體重減輕了8.81%，體脂含量下降，包括腹部脂肪和深層腹部脂肪，肌肉比例有所增加；而熱量限制飲食方案組平均體重減輕5.4%。而且，IF-P組中，特定細(xì)胞因子（IL-4、IL-6、IL-8、IL-13）顯著增加，這些細(xì)胞因子與脂肪動(dòng)員和代謝調(diào)節(jié)有關(guān)。
圖5 IF-P與CR對(duì)體重、腸道健康和腸道微生物群的影響
長(zhǎng)期以來(lái)，也有不少人一直采用低碳水化合物生酮飲食（KD）來(lái)減肥，但其基本機(jī)制仍難以捉摸。2024年6月27日，復(fù)旦大學(xué)洪尚宇研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Metabolism》上發(fā)表題為“Ketogenic diet-induced bile acids protect against obesity through reduced calorie absorption”的研究成果，發(fā)現(xiàn)生酮飲食誘導(dǎo)的膽汁酸通過(guò)減少卡路里吸收來(lái)防止肥胖，揭示了一種獨(dú)特的由腸道菌群和膽汁酸代謝介導(dǎo)的生酮飲食抗肥胖機(jī)制。該研究結(jié)果支持將牛磺去氧膽酸（TDCA）和牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）作為生酮飲食之外的兩種治療肥胖癥及其并發(fā)癥的候選藥物。
圖6 生酮飲食可提高血清 TDCA 和 TUDCA 水平，從而降低體重和空腹血糖水平
4. 飲食調(diào)控：人體研究證實(shí)，口服Akk菌、益生菌等可改善多種肥胖指標(biāo)，有助預(yù)防代謝疾病
近年來(lái)，越來(lái)越多的人開(kāi)始通過(guò)補(bǔ)充益生菌來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群，改善免疫力和代謝功能，例如像雙歧桿菌、乳酸桿菌的等這樣的益生菌，大家早已耳熟能詳，這些益生菌已被證實(shí)有助于提升腸道健康，減輕體重并改善胰島素敏感性。
2019年7月1日，《Nature Medicine》上一項(xiàng)人體臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了AKK菌對(duì)人體健康的積極影響。該實(shí)驗(yàn)旨在評(píng)估阿克曼氏菌補(bǔ)充劑在超重/肥胖、胰島素抵抗者的安全性和耐受性，并探索其代謝影響。參與者連續(xù)12周服用了巴氏滅活的AKK菌，結(jié)果顯示，AKK菌耐受性良好，并能改善肥胖、胰島素抵抗個(gè)體的多種代謝參數(shù)，包括胰島素敏感性、血脂、肝臟功能和炎癥，為未來(lái)AKK菌的臨床干預(yù)提供了有希望的信號(hào)，并表明AKK菌有可能成為治療肥胖相關(guān)代謝性疾病的一種新方法。
圖7
5. 那些被核準(zhǔn)上市的“明星”減肥藥
2021年，司美格魯肽的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑藥物被FDA批準(zhǔn)用于長(zhǎng)期控制肥胖、超重的成人患者體重，在針對(duì)肥胖患者的臨床試驗(yàn)中，每周使用一次司美格魯肽能使患者體重平均減少15%。而由于其對(duì)肥胖治療領(lǐng)域的深遠(yuǎn)影響，GLP-1激動(dòng)劑也被《Nature》評(píng)為了2023年度科學(xué)突破。
2024年4月12日，丹麥哥本哈根大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志上發(fā)布了一項(xiàng)最新研究成果，該研究找到了一種全新方式，將GLP-1受體激動(dòng)劑與另一類針對(duì)大腦NMDA受體的藥物結(jié)合起來(lái)，發(fā)揮出雙重減重的效果，這種組合藥物形式可以使小鼠的體重減少更明顯，并且也不會(huì)出現(xiàn)額外的副作用。
圖8
通過(guò)小鼠等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，14天的實(shí)驗(yàn)周期中，GLP-1–MK-801小鼠的食物攝入量顯著要低于其他任何組的小鼠，使小鼠的體重減少了23.2%；GLP-1–MK-801比熱量限制帶來(lái)更強(qiáng)的體重減輕效果，即使不刻意控制飲食攝入，GLP-1–MK-801也能帶來(lái)驚人的減重效果；而它們的熱量代謝仍然與肥胖小鼠一樣，且并未表現(xiàn)出嚴(yán)重不良反應(yīng)。在更多的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證后，或?qū)⒂型?jiàn)證一種更有效的減肥策略誕生。
6. 天然生物活性肽，讓減重更“無(wú)痛”
盡管GLP-1受體激動(dòng)劑，如司美格魯肽已被廣泛應(yīng)用于肥胖治療，但這些藥物會(huì)導(dǎo)致惡心、嘔吐等副作用，影響部分患者的應(yīng)用。因此，尋找新的、有效且無(wú)副作用的食欲抑制劑備受關(guān)注。
2025年3月5日，斯坦福醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)又在《Nature》雜志上發(fā)布了一項(xiàng)最新研究成果，該研究利用人工智能發(fā)現(xiàn)了一種天然生物活性肽——BRINP2相關(guān)肽（BRP），并通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型驗(yàn)證了其在食欲抑制和抗肥胖方面的功能。結(jié)果顯示，這種天然分子BRP可有效減少食物攝入，降低體重，同時(shí)還不會(huì)引起惡心和厭食；行為學(xué)研究結(jié)果也表明，運(yùn)動(dòng)量、飲水量、排便以及焦慮樣行為等方面都與對(duì)照組沒(méi)有差異，這個(gè)研究為肥胖治療提供了新的可能。
圖9
7. 靶向調(diào)控：交感神經(jīng)肽Y通過(guò)促進(jìn)脂肪燃燒對(duì)抗肥胖
2024年8月28日，牛津大學(xué)Ana I. Domingos 團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表了題為“Sympathetic neuropeptide Y protects from obesity by sustaining thermogenic fat ”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)，由交感神經(jīng)產(chǎn)生的外周神經(jīng)肽Y（外周NPY），對(duì)體重的影響與大腦中的中樞神經(jīng)肽Y（中樞NPY）相反。外周NPY通過(guò)維持產(chǎn)熱脂肪組織，將能量轉(zhuǎn)化為熱量，而不是儲(chǔ)存下來(lái)，從而在不影響食物攝入的情況下發(fā)揮抗肥胖作用。
研究結(jié)果顯示，相對(duì)于大腦產(chǎn)生的中樞NPY的促食欲作用，交感神經(jīng)產(chǎn)生的外周NPY則通過(guò)獨(dú)立于食物攝入、促進(jìn)脂肪燃燒和能力消耗的方式，對(duì)體重發(fā)揮相反的作用，揭示了“能量消耗可能比食欲在維持體重發(fā)揮更重要的作用”，靶向調(diào)控能量消耗的特定機(jī)制可能成為治療肥胖的關(guān)鍵，例如直接操縱促進(jìn)脂肪燃燒而不減少食物攝入的交感神經(jīng)元。
圖10
03、編者點(diǎn)評(píng)
近年來(lái)，斑馬魚因其與人類基因同源性高達(dá)87%，且其基因表達(dá)模式在調(diào)節(jié)能量代謝和脂肪存儲(chǔ)的通路上與人類高度相似，正成為破解肥胖機(jī)制、開(kāi)展基因功能與代謝性疾病研究的優(yōu)良模型，也推動(dòng)著健康產(chǎn)品及藥物研發(fā)進(jìn)程。斑馬魚相關(guān)應(yīng)用研究詳情可點(diǎn)擊：斑馬魚解鎖肥胖密碼，助力健康產(chǎn)品研發(fā)及研究
作為健康美麗產(chǎn)業(yè)CRO服務(wù)開(kāi)拓者與引領(lǐng)者、斑馬魚生物技術(shù)應(yīng)用的全球領(lǐng)導(dǎo)者，環(huán)特生物搭建了“斑馬魚、類器官、哺乳動(dòng)物、人體”多維生物技術(shù)服務(wù)體系，開(kāi)展健康美麗CRO服務(wù)、科研服務(wù)、智慧實(shí)驗(yàn)室搭建三大業(yè)務(wù)，并自主開(kāi)發(fā)了代餐模型、抑制脂肪吸收功效評(píng)價(jià)模型、促進(jìn)脂肪分解功效評(píng)價(jià)模型等一系列肥胖相關(guān)模型，可以快速篩選并對(duì)具有減肥潛力的藥物、功能性食品及原料進(jìn)行功效及安全性評(píng)價(jià)，深入研究其作用機(jī)制，助力科學(xué)研究！目前，環(huán)特已建立200多種斑馬魚模型，胃癌、腦類器官、心臟類器官及各種腫瘤類器官培養(yǎng)平臺(tái)，歡迎有需要的讀者垂詢！