本月5日全球最大的專業(yè)致力于人用疫苗研發(fā)和生產(chǎn)的企業(yè)——賽諾菲巴斯德在Nature子刊《Communications Biology》發(fā)表了百日*新疫苗研發(fā)的相關(guān)成果。文章解析了遺傳脫毒的百日*毒素的晶體結(jié)構(gòu)，并用質(zhì)譜流式技術(shù)評估了遺傳脫毒和化學脫毒兩種百日*毒素的免疫原性。
1.為什么關(guān)注百日*新疫苗的研發(fā)？
百日*是由百日*桿菌引起的一種高度傳染性且非常危險的疾病，嬰幼兒多見。減少百日*發(fā)病率最有效的策略是接種疫苗，目前無細胞百日*(aP)疫苗被證明是安全和有效的。然而盡管廣泛開展了疫苗接種, 近年來許多國家的百日*發(fā)病率仍在不斷上升，這表明目前開發(fā)出的疫苗無法長期持續(xù)有效地控制疾病。因此，越來越多的研究機構(gòu)關(guān)注百日*新疫苗的開發(fā)。
2.為什么選擇遺傳脫毒的百日*毒素作為研究對象？
百日*毒素(PTx)是百日*桿菌最重要的毒力因子之一，具有多種生物學活性，能引起百日*眾多的臨床癥狀，因此PTx是改進aP疫苗的一個重要靶標。目前所有可用的aP疫苗中采用的是化學脫毒的PTx，也被稱為百日*類毒素(PTd)。化學脫毒雖然能有效地抑制PTx毒性，但會影響毒素的整體結(jié)構(gòu)，損害產(chǎn)生抗毒素的強中和抗體所需的表位，因此近年來很多研究機構(gòu)嘗試通過構(gòu)建PTx的基因突變體來產(chǎn)生遺傳脫毒百日*毒素（gdPT）。本研究中采用的是gdPT
R9K/E129G，早期的研究證明這個突變體毒素的毒性已被完全消除。
3.該研究有哪些重要成果？
通過X射線晶體結(jié)構(gòu)測定研究人員發(fā)現(xiàn)來自賽諾菲生產(chǎn)的gdPTR9K/E129G與PTx的晶體結(jié)構(gòu)幾乎相同（圖1）。氫氘交換質(zhì)譜分析顯示R9K/E129G兩個位點突變引起了毒素催化域的動態(tài)變化，直接影響NAD+的結(jié)合，并且導致B-oligomer更緊密的包裝，使其相應(yīng)的熱穩(wěn)定性增加。
目前含有gdPT并與其他百日*抗原聯(lián)合使用的疫苗正在或已經(jīng)通過臨床評估獲得許可。雖然這些臨床研究證明相對于化學脫毒抗原，gdPT形成的體液反應(yīng)質(zhì)量有所改善，但很少有研究詳細解讀這些細胞反應(yīng)。本研究的質(zhì)譜流式數(shù)據(jù)補充了豐富的有關(guān)抗體介導免疫的信息，有助于促進gdPT抗原后續(xù)的臨床評估。
參考文獻
Geneticallydetoxified pertussis toxin displays near identical structure to its wild-typeand exhibits robust immunogenicity
SF Ausar et al.?Commun Biol(2020) DOI: 10.1038/s42003-020-01153-3