氮雜吲哚手性胺D-DTTA鹽：化學(xué)拆分新選擇
研究背景
在研發(fā)新藥的過程中，手性二氫氮雜吲哚羧酸 (R)-1 作為合成活性藥物成分（API）的關(guān)鍵起始原料，其需求量極大。然而，傳統(tǒng)的合成方法——手性超臨界流體色譜分離，不僅技術(shù)難度高，而且成本昂貴，這在一定程度上限制了新藥的研發(fā)速度和成本控制。因此，尋找一種能夠取代這種昂貴方法的經(jīng)濟(jì)型合成工藝顯得尤為迫切。
最近，來自美國Boehringer Ingelheim制藥公司的Jaehee Lee化學(xué)開發(fā)工作團(tuán)隊(duì)取得了重要突破。他們成功運(yùn)用第二代合成策略，合成出了復(fù)合物 (R)-2-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸 (R)-1。這種新方法不僅經(jīng)濟(jì)可行，而且完全不需要依賴昂貴的手性超臨界流體色譜分離技術(shù)，從而大大降低了合成成本，為新藥研發(fā)提供了新的、更具經(jīng)濟(jì)效益的合成路徑。這一突破不僅有助于加速新藥的研發(fā)進(jìn)程，還可能對整個(gè)制藥行業(yè)的成本控制和效率提升產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
為了解決使用不對稱合成方法或手性起始材料在構(gòu)建四元立體中心時(shí)遇到的合成挑戰(zhàn)，研究人員提出了一種十分可靠的多千克級外消旋合成方案。該方案通過高效且可擴(kuò)展的化學(xué)分離過程，成功實(shí)現(xiàn)了對映體純物質(zhì)的精準(zhǔn)分離。
合成工藝開發(fā)
為了驗(yàn)證使用市售起始原料合成化合物 (R)-1 的可行性，研究組首先在克級規(guī)模上進(jìn)行了初步的合成實(shí)驗(yàn)。在這個(gè)過程中，外消旋二氫氮雜吲哚 rac-2 是通過 2-氨基-3-溴吡啶（A167068） 4 與烯基硼酸酯 5 之間發(fā)生的交叉偶聯(lián)反應(yīng)來制備的。這一反應(yīng)成功實(shí)現(xiàn)了三取代烯烴 3 的環(huán)化組裝，從而為后續(xù)的合成步驟奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
初步克級規(guī)模合成和公斤級規(guī)模反應(yīng)計(jì)劃
在形成季碳中心（rac-2）之后，由于rac-2的溶解度較低，使得化學(xué)解析條件的確定變得困難。然而，通過在后續(xù)步驟（rac-1）中運(yùn)用二對甲基苯甲酰酒石酸（D-DTTA），可以獲得較高的立體選擇性，從而有效地解決了這一問題。
公斤級合成規(guī)模的最終工藝
液體Br2因其高毒性和腐蝕性，在大規(guī)模有機(jī)合成中構(gòu)成處理難題，并帶來了嚴(yán)峻的安全隱患。為解決這一問題，研究人員發(fā)現(xiàn)晶體吡啶三溴化物（pyHBr3）（P160619）作為一種更為安全的溴化試劑，可應(yīng)用于烯基溴的制備過程中。與液體溴（Br2）相比，pyHBr3不僅更易操作，而且不會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物。此外，通過采用叔戊醇鈉溶液替代叔丁醇鉀溶液，成功地實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模合成，既提高了效率，又確保了合成過程的安全性。
通過溴化和烯烴化合成烯基溴6
鑒于起始原料的供應(yīng)周期較長，研究團(tuán)隊(duì)選擇了成本更低、更易獲取的氨基吡啶甲酯4-a作為替代。通過在四氫呋喃（THF）中對氨基吡啶4-a進(jìn)行溴化反應(yīng)，并利用柱層析進(jìn)行分離，實(shí)現(xiàn)了高產(chǎn)率的產(chǎn)物合成。起初，他們曾嘗試直接分離產(chǎn)物，但遭遇了較大的損失。隨后，通過將溶劑更換為乙腈，顯著減少了損失。在大規(guī)模反應(yīng)中，采用乙腈作為溶劑與小批量反應(yīng)表現(xiàn)出一致的效果，并且產(chǎn)率得到了進(jìn)一步提升。
氨基吡啶甲酯4-a的溴化
最初的小規(guī)模工藝中，研究團(tuán)隊(duì)采用了20 mol %的Pd催化劑來實(shí)現(xiàn)溴化和交叉偶聯(lián)反應(yīng)，隨后通過硅膠色譜法對產(chǎn)物進(jìn)行高純度分離。為了進(jìn)一步優(yōu)化工藝、降低成本并減少催化劑的使用量，他們決定采用一種更為高效的單一催化劑體系，該體系能同時(shí)完成硼酸化和交叉偶聯(lián)反應(yīng)。這一改進(jìn)不僅簡化了工藝步驟，還提高了整體效率。
一鍋法硼化、鈴木交叉偶聯(lián)和鹽形成制備三取代烯烴3-酸及其分離
為了減輕使用高酸性試劑進(jìn)行公斤級化學(xué)處理時(shí)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，他們在稀釋條件下對不同酸進(jìn)行了小規(guī)模測試。值得注意的是，首次解析過程中產(chǎn)生的母液可以被有效回收利用。通過將其中的S-異構(gòu)體消旋化為 (R)-1和 (S)-1的混合物，這一母液可以作為另一次化學(xué)解析過程的原料，從而實(shí)現(xiàn)資源的循環(huán)利用。
大規(guī)模化學(xué)拆分和母液的回收利用
盡管在高酸性溶液中攪拌了(R)-1-DTTA，但由于在作為緩沖溶劑的EtOAc/MeOH混合物中并沒有使用過量的酸，因此立體化學(xué)特性并未受到明顯的影響，保持了良好的穩(wěn)定性。這一點(diǎn)通過單晶X射線衍射得到了驗(yàn)證，確認(rèn)了其絕對構(gòu)型。此外，通過測量發(fā)現(xiàn)，晶格中甲醇分子的計(jì)量為0.25。
從(R)-1-D-DTTA中分離(R)-1-HCl
經(jīng)過單鍋工藝的開發(fā)，他們成功減少了分離步驟，從而實(shí)現(xiàn)了高級中間體的高效合成。在二對甲基苯甲酰酒石酸鹽斷裂和鹽酸形成的關(guān)鍵步驟后，成功地分離出了高純度的調(diào)節(jié)起始材料化合物(R)-1-HCl。這一改進(jìn)不僅簡化了合成流程，還提高了產(chǎn)物的純度，為后續(xù)的化學(xué)反應(yīng)提供了更可靠的原料。
化合物 (R)-1-HCl的合成
經(jīng)過精心設(shè)計(jì)的線性序列，研究組成功地在8個(gè)步驟內(nèi)合成了高達(dá)50公斤的化合物 (R)-1-HCl。這一合成過程在最長線性序列中表現(xiàn)出色，總收率約為12%，實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模生產(chǎn)的高效性和可行性。
小結(jié)
本研究報(bào)告闡述了一種可擴(kuò)展的合成復(fù)雜調(diào)節(jié)起始材料 (R)-1-HCl的工藝。首先，通過化合物3的分子內(nèi)環(huán)化，再利用D-DTTA鹽的高效化學(xué)分解，實(shí)現(xiàn)了季碳中心的構(gòu)建，展現(xiàn)出卓越的立體選擇性。為了未來的工業(yè)化應(yīng)用，研究團(tuán)隊(duì)正致力于優(yōu)化工藝，旨在降低對鈀催化劑的依賴，并尋求環(huán)保的廢液處理方法。這一研究為二氫氮雜吲哚羧酸的經(jīng)濟(jì)高效且可擴(kuò)展的合成提供了新的途徑，對后續(xù)藥物研發(fā)具有重大的價(jià)值。
參考文獻(xiàn)
1. Jaehee Lee*, Guisheng Li, Xingzhong Zeng et al., Building a Quaternary Stereogenic Center on Dihydroazaindole Carboxylic Acid through Scalable Process Development, Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 11, 2045-2056. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00231
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