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從今天開(kāi)始咱們聊聊那些經(jīng)典的信號(hào)通路，先從MAPK通路說(shuō)起吧。想當(dāng)年小編的博士畢業(yè)論文就是和這個(gè)通路相關(guān)的，下面就帶你走進(jìn)那些年我們一起做的MAPK通路！

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MAPK是mitogen-activated protein kinases的簡(jiǎn)稱，是一組進(jìn)化保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶，它們會(huì)被一系列細(xì)胞外的刺激信號(hào)激活并介導(dǎo)信號(hào)從細(xì)胞膜向細(xì)胞核傳導(dǎo)。它們調(diào)控著許多生理活動(dòng)，如炎癥、凋亡、癌化、腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移等。

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的有四種類型的MAPK級(jí)聯(lián)通路，它們會(huì)對(duì)不同的上游信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)。MAPK包含一組三級(jí)磷酸化依賴的激酶，MAP kinase kinase (MEK或者MKK)，MAP kinase kinase kinase (MEKK或者MKKK). 在這個(gè)類似磷酸化接力賽的系統(tǒng)中，MKKKs磷酸化并激活MEKs，MEKs再磷酸化并活化MAPKs。MEKs具有雙特異性激酶活性，能磷酸化底物的絲/蘇氨酸位點(diǎn)和酪氨酸位點(diǎn)。迄今被發(fā)現(xiàn)的MAPKs至少有11種，MEKs只有7種及至少20種MKKKs。多樣的MKKKs保證多種刺激信號(hào)的特異性，包括細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，藥物和細(xì)胞壓力信號(hào)。

研究得最為廣泛的是ERK1/ERK2 (p42/p44)激酶。通常活化的順序是生長(zhǎng)因子，如EGF，激活酪氨酸激酶受體，提供接頭蛋白Grb2的結(jié)合位點(diǎn)，招募Sos蛋白到細(xì)胞膜上。Sos通過(guò)消耗GTP活化Ras。Ras-GTP直接和一個(gè)絲/蘇氨酸激酶Raf結(jié)合，形成一個(gè)瞬時(shí)的信號(hào)。Raf家族由A-Raf，B-Raf和Raf-1 (C-Raf)組成。其中Raf-1研究得最多，它和14-3-3蛋白形成穩(wěn)定的低或高活性結(jié)構(gòu)。Raf通常和Hsp90,14-3-3蛋白形成復(fù)合物。活化的Raf激酶會(huì)磷酸化MEK的218位和222位的絲氨酸。通常的觀點(diǎn)認(rèn)為MEK1會(huì)結(jié)合ERK，磷酸化它的蘇氨酸或酪氨酸位點(diǎn)，然后解離。然后單磷酸化的ERK會(huì)重新再結(jié)合活化的MEK1，進(jìn)行雙磷酸化，完成活化。活化的MEK會(huì)磷酸化ERK1/ERK2的183位的蘇氨酸和185位的酪氨酸。活化的ERK的靶點(diǎn)是p90核糖體S6激酶(RSK)和細(xì)胞質(zhì)磷脂酶A2。ERK也會(huì)入核磷酸化轉(zhuǎn)錄因子Elk-1(383位和389位的絲氨酸)。最近克隆出來(lái)的ERK3，是一個(gè)核蛋白激酶，在催化結(jié)構(gòu)域和ERK1/ERK2有大約50%的同源性。但是它并不磷酸化任何典型的ERK底物。通常只有一種高度活化的ERK1或ERK2存在于細(xì)胞內(nèi)，相比非磷酸化的形式其活性高出1000倍。在細(xì)胞中，隨時(shí)都有三種活性較低的ERKs：一種沒(méi)有磷酸化的，兩種單磷酸化的（酪氨酸位點(diǎn)或蘇氨酸位點(diǎn)）。

JNK/SAPK (c-Jun kinase/stress activated protein kinase)級(jí)聯(lián)反應(yīng)能被UV輻射，熱激或者炎癥因子激活。這類MAPK通路由兩種小G蛋白，Rac和Cdc42介導(dǎo)。活化的Cdc42結(jié)合并活化PAK65蛋白激酶。活化的PAK65能激活MEKK，MEKK接下來(lái)在219位和223位絲氨酸位點(diǎn)磷酸化SEK/JNKK。活化的SEK/JNKK磷酸化JNK/SAPK（于TPY基序），JNK/SAPK再結(jié)合c-Jun的N端并于63位和73位絲氨酸位點(diǎn)將其磷酸化。

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