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與鐵相似，銅也是所有生物體內(nèi)不可缺少的一種微量元素，通常在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)維持極低的水平。細(xì)胞內(nèi)的銅離子濃度超過(guò)了維持穩(wěn)態(tài)機(jī)制的閾值時(shí)，同樣會(huì)表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。

2022年3月，Science雜志在其Cell Death主題下發(fā)表了一篇題為Copper induced cell death by targeting lipoylated TCA cycle protein的科研論文，第一作者為Peter Tsvetkov，來(lái)自Broad Institute of Harvard and MIT的Todd R. Golub團(tuán)隊(duì)。文章中，研究人員將一種發(fā)生機(jī)制明顯區(qū)別于已知的細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死性凋亡及鐵死亡的受控性細(xì)胞死亡方式，命名為“銅死亡”（Cuproptosis）。

研究人員通過(guò)對(duì)現(xiàn)象、機(jī)制和疾病模型的分析，發(fā)現(xiàn)銅死亡是通過(guò)銅與三羧酸循環(huán)（TCA）的脂酰化成分直接結(jié)合而發(fā)生的。這導(dǎo)致了脂酰化蛋白質(zhì)聚集，和鐵硫簇蛋白質(zhì)丟失，進(jìn)而引發(fā)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，并最終致使細(xì)胞死亡。

圖一：哈佛-MIT博德研究所關(guān)于銅死亡的最新研究成果[1]

研究人員首先利用不同結(jié)構(gòu)的銅離子載體對(duì)489種不同的細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證明了銅離子載體可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，而這主要依賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)銅的積累。為了驗(yàn)證這種死亡方式是否受已知的細(xì)胞死亡方式的影響，研究人員通過(guò)對(duì)細(xì)胞凋亡關(guān)鍵因子BAX和BAK1的敲除，并使用已知的細(xì)胞死亡方式的抑制劑（細(xì)胞凋亡的caspase抑制劑，鐵死亡的ferrostatin-1，應(yīng)對(duì)壞死性凋亡的necrostatin-1，及應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激的N-胰腺半胱氨酸），對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)不能消除銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。這表明，銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，是一種與已知的細(xì)胞死亡方式截然不同的機(jī)制。

同時(shí)，研究人員觀察到，更依賴(lài)線粒體呼吸的細(xì)胞，對(duì)銅離子誘導(dǎo)劑的敏感度，是依賴(lài)糖酵解細(xì)胞的1000倍左右。使用線粒體抗氧化劑、脂肪酸及線粒體功能抑制劑處理，都會(huì)明顯改變細(xì)胞對(duì)銅離子的敏感性。

此外，電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物抑制劑，以及對(duì)線粒體丙酮酸攝取的抑制，都能減少銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，而這些抑制劑對(duì)鐵死亡均無(wú)影響。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，銅離子載體處理的細(xì)胞中，三羧酸循環(huán)（TCA）相關(guān)代謝產(chǎn)物的含量發(fā)生了變化，這表明銅載體引起細(xì)胞死亡可能作用于三羧酸循環(huán)（TCA）階段。

圖二：線粒體呼吸調(diào)節(jié)銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[1]

為了進(jìn)一步探究銅死亡的代謝途徑，研究人員通過(guò)全基因組CRISPR-Cas9功能喪失篩選，發(fā)現(xiàn)了包括FDX1在內(nèi)的7個(gè)與銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡相關(guān)的基因。研究證實(shí)，FDX1和蛋白質(zhì)脂酰化，是銅離子載體誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因子。過(guò)量的銅促進(jìn)了脂酰化蛋白的聚集和功能缺失，引發(fā)鐵硫簇蛋白的不穩(wěn)定，導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，并最終致使細(xì)胞死亡。FDX1是蛋白質(zhì)脂酰化的上游調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)DX1的缺失導(dǎo)致了蛋白質(zhì)脂酰化功能的完全喪失，及細(xì)胞內(nèi)丙酮酸、α-酮戊二酸的積累與琥珀酸的消耗，表明蛋白質(zhì)脂酰化功能的喪失阻斷了三羧酸循環(huán)（TCA）的進(jìn)行。

圖三：誘導(dǎo)銅死亡的機(jī)制示意圖[1]

總體來(lái)說(shuō)，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新型的細(xì)胞死亡方式，并將其命名為銅死亡（Cuproptosis），以區(qū)別于現(xiàn)有的細(xì)胞死亡方式。銅死亡的主要過(guò)程依賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)銅離子的積累，銅離子直接結(jié)合三羧酸循環(huán)（TCA）中的脂酰化成分，導(dǎo)致這些蛋白聚集、失調(diào)，阻斷了三羧酸循環(huán)（TCA），引發(fā)了蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了FDX1是銅死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子，也是蛋白質(zhì)脂酰化的上游調(diào)節(jié)因子。

FDX1和脂酰化蛋白的豐度，與多種人類(lèi)腫瘤高度相關(guān)。具有高水平脂酰化蛋白的細(xì)胞系，被證實(shí)對(duì)銅死亡更加敏感。這一研究結(jié)果表明，銅離子載體可能是針對(duì)具有此類(lèi)代謝特征的癌細(xì)胞的潛在治療手段。

銅死亡與其他細(xì)胞死亡方式關(guān)鍵指標(biāo)的對(duì)比

●參考文獻(xiàn)●

1.Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022;375(6586):1254-1261. doi:10.1126/science.abf0529.