腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-associated
macrophages, TAMs）是浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞，是腫瘤微環(huán)境中最多的免疫細胞，主要被認為具有促腫瘤作用。目前，靶向缺失TAMs已被用于腫瘤免疫治療領域。同時，TAMs的表型和功能也是多樣的，它可以通過吞噬腫瘤細胞和招募細胞毒性T細胞而成為抗腫瘤的部隊，TAMs抗腫瘤和促腫瘤活性的主要控制機制則仍有待進一步探索。
近日，來自南京大學生科院沈萍萍教授團隊在巨噬細胞免疫功能重塑研究方面取得新進展，相關論文“Intervening pyruvate carboxylase stunts tumor growth by strengthening
anti-tumor actions of tumor-associated macrophages”發(fā)表在Signal
Transduction and Targeted Therapy（IF:18分）期刊上，文章揭示了糖異生代謝限速酶—丙酮酸羧化酶（PCB）發(fā)揮了非經(jīng)典生物學功能，改變TAMs功能性極化表型而介導了腫瘤進展。
丙酮酸羧化酶(PCB)是糖異生過程中的重要組成部分,在控制糖異生中起主導作用。雖然腫瘤的發(fā)展程度與PCB在代謝中的典型功能之間的相關性正逐漸被揭示，但PCB在腫瘤微環(huán)境中是否以及如何調控免疫細胞，特別是TAMs的功能仍不清楚。文中通過實驗證實腫瘤利用缺氧特性抑制TAMs中的PCB表達，這反過來又阻礙了TAMs的抗腫瘤作用，并增加了TAMs的免疫抑制特性。研究進一步表明在TAMs中修復PCB可以作為免疫治療新策略。
首先，作者通過免疫熒光技術分析了69塊黑色素瘤和14塊正常組織（TMA樣本）PCB的表達情況，利用TissueGnostic公司TissueFAXS掃描系統(tǒng)對TMA樣本進行圖像采集，并使用TissueGnostic公司專業(yè)級組織原位定量分析系統(tǒng)StrataQuest（7.0.1）對PCB的表達精準定量，結果顯示在黑色素瘤患者中TAMs中的PCB表達量顯著下降。
隨后，考慮到缺氧是實體腫瘤的一個關鍵特征，同樣，通過通過免疫熒光技術，使用TissueFAXS掃描系統(tǒng)對小鼠腫瘤切片進行掃描成像，StrataQuest（7.0.1）定量分析發(fā)現(xiàn)位于HIF-α高表達區(qū)域的TAMs的PCB豐度低于位于HIF-α低表達區(qū)域的TAMs。
為了進一步確定PCB是否能夠抑制腫瘤的生長行使抗腫瘤作用，作者通過氧氣遞送納米顆粒FDC@HSA或者過表達PCB等手段證實巨噬細胞中PCB的上調能夠通過介導CD8+ T 細胞和巨噬細胞，促進抗腫瘤效果。而在干擾PCB表達后，巨噬細胞中PD-L1的表達增加，更重要的是作者發(fā)現(xiàn)在人類黑色素瘤樣本中，TAMs中PCB和PD-L1呈負相關模式，而這一數(shù)據(jù)的獲得同樣也是來自于使用StrataQuest（7.0.1）對69例黑色素樣本TAMs中PCB和PD-L1的豐度進行了量化。因此，表明PCB通過下調PD-L1降低了TAMs的免疫抑制能力。
在機制方面，文章表明PCB能夠促進肌球蛋白MYH6與F-actin的結合而重塑巨噬細胞骨架，驅動TAMs對腫瘤細胞的吞噬。通過構建遞氧/激活PCB的雙功能納米顆粒FDC-GTA@HSA，同時改善乏氧并激活PCB，抑制細胞IRF1-PD-L1軸，增強了微環(huán)境中CD8+ T細胞的浸潤，逆轉微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)。此研究結果不僅發(fā)現(xiàn)PCB 的非經(jīng)典生物學功能與調控新機制，而且構建了“靶向干預TAMs極化”的**技術，可用于進一步免疫治療新策略的構建。
文中對于使用TissueGnostic公司的TissueFAXS掃描系統(tǒng)以及StrataQuest分析系統(tǒng)進行了相關闡述，并在致謝中特別感謝TissueGnostic公司相關技術人員對定量分析的技術支持。
