一、表觀遺傳新修飾如何連接代謝與基因調(diào)控？
近年來，一系列新型組蛋白酰化修飾的發(fā)現(xiàn)極大地拓展了表觀遺傳學(xué)的疆界。這些修飾的酰基供體直接來源于細胞代謝中間產(chǎn)物，從而在代謝狀態(tài)與染色質(zhì)基因表達程序之間建立了直接而動態(tài)的分子橋梁。乳酸化修飾是其中代表性的一員，于2019年被首次報道。其修飾基團來源于糖酵解終產(chǎn)物乳酸，由乳酸衍生的乳酰基團共價連接于組蛋白賴氨酸殘基，并被證實可直接促進特定基因的轉(zhuǎn)錄。這一發(fā)現(xiàn)將長期以來被視為代謝廢物的乳酸，重新定位為一種重要的表觀遺傳調(diào)控分子，為核心生物學(xué)過程如巨噬細胞極化、腫瘤發(fā)生等提供了新的解釋框架。然而，乳酸化修飾在復(fù)雜病理環(huán)境，尤其是腫瘤免疫微環(huán)境中的具體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與下游效應(yīng)，仍有待深入解析。
二、腫瘤微環(huán)境中乳酸如何影響浸潤髓系細胞功能？
腫瘤微環(huán)境是一個高度異質(zhì)且動態(tài)變化的生態(tài)系統(tǒng)，其中代謝重編程是惡性腫瘤的顯著特征。癌細胞即使在氧氣充足的條件下也傾向于進行糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸并分泌至細胞外，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中乳酸顯著累積。這些高濃度的乳酸不僅是能量代謝的副產(chǎn)品，更作為關(guān)鍵信號分子，深刻影響浸潤其中的各類免疫細胞功能。腫瘤浸潤髓系細胞是腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮強大免疫抑制功能的關(guān)鍵細胞群體，其功能可塑性受多種表觀遺傳機制調(diào)控。研究表明，腫瘤微環(huán)境中累積的乳酸可被髓系細胞攝取，并作為前體物質(zhì)，通過尚在探索中的酶催化機制，促進組蛋白發(fā)生乳酸化修飾。這提示，腫瘤細胞通過代謝產(chǎn)物的“遠程操控”，可能重編程浸潤免疫細胞的表觀遺傳狀態(tài)，從而塑造利于自身生存的免疫抑制微環(huán)境。
三、組蛋白乳酸化如何上調(diào)METTL3表達？
研究證實，腫瘤微環(huán)境中的乳酸通過誘導(dǎo)特定組蛋白位點的乳酸化修飾，直接上調(diào)腫瘤浸潤髓系細胞內(nèi)RNA N6-甲基腺苷甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體的催化核心組分METTL3的基因表達。機制上，乳酸化修飾作為一種轉(zhuǎn)錄激活標(biāo)記，富集于METTL3基因的調(diào)控區(qū)域（如啟動子），通過改變?nèi)旧|(zhì)開放性及招募轉(zhuǎn)錄輔助因子，驅(qū)動METTL3的轉(zhuǎn)錄增強。對臨床樣本的分析顯示，在結(jié)直腸癌患者的腫瘤浸潤髓系細胞中，METTL3的表達水平顯著上調(diào)，且其高表達與患者的不良預(yù)后緊密相關(guān)。動物模型進一步提供了因果證據(jù)：特異性敲除髓系細胞中的METTL3基因，可顯著抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。這確立了乳酸-組蛋白乳酸化-METTL3表達上調(diào)這一信號軸的存在及其促腫瘤功能。
四、METTL3介導(dǎo)的m6A修飾如何增強免疫抑制信號？
METTL3表達上調(diào)后，其催化產(chǎn)生的m6A RNA修飾在腫瘤浸潤髓系細胞中全局性增加。通過高通量測序結(jié)合功能驗證，研究發(fā)現(xiàn)Jak1 mRNA是METTL3的關(guān)鍵下游靶標(biāo)。METTL3介導(dǎo)的m6A修飾特異地發(fā)生在Jak1 mRNA的特定區(qū)域，該修飾被m6A閱讀蛋白YTHDF1識別。YTHDF1通過促進m6A修飾mRNA的翻譯效率，顯著增強了JAK1蛋白的合成。JAK1是Janus激酶家族成員，其蛋白水平的升高導(dǎo)致下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3的磷酸化被持續(xù)激活。STAT3通路是眾所周知的免疫抑制信號樞紐，其激活可驅(qū)動一系列免疫抑制相關(guān)基因的表達，從而鞏固和增強腫瘤浸潤髓系細胞的免疫抑制表型與功能。由此，乳酸化修飾通過上調(diào)METTL3，建立了一條從表觀遺傳到轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的級聯(lián)通路，最終放大了細胞內(nèi)的免疫抑制信號。
五、乳酸化如何直接增強METTL3的酶活性？
除了在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)METTL3的表達，乳酸化修飾還可能通過另一種更為直接的機制影響METTL3的功能。研究者在METTL3蛋白自身的鋅指結(jié)構(gòu)域中，鑒定出特異的乳酸化修飾位點。蛋白的乳酸化是一種新興的非組蛋白修飾形式。METTL3蛋白的乳酸化可能通過改變其構(gòu)象或電荷分布，增強其與靶標(biāo)RNA分子的結(jié)合親和力或穩(wěn)定性，從而直接提升其催化安裝m6A修飾的酶學(xué)效率。這構(gòu)成了乳酸調(diào)控m6A修飾的雙重機制：既在轉(zhuǎn)錄水平增加“催化劑”（METTL3）的數(shù)量，又在翻譯后水平提升“催化劑”的質(zhì)量與活性。這種雙重調(diào)控確保了在乳酸富集的腫瘤微環(huán)境中，m6A修飾介導(dǎo)的免疫抑制通路能被高效、持續(xù)地激活。