在腫瘤微環(huán)境中，調(diào)節(jié)性T（regulatory T，Treg）細(xì)胞起到免疫抑制的作用，在許多腫瘤中Treg細(xì)胞大量浸潤(rùn)從而造成腫瘤組織的免疫逃逸，會(huì)對(duì)治療和預(yù)后產(chǎn)生不良影響。CCR8（CC chemokine receptor 8，CCR8）屬于CC族趨化因子受體家族，其主要在腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞上特異性高表達(dá)，而在周?chē)＝M織和外周血中低表達(dá)，因此CCR8可以作為T(mén)reg細(xì)胞的一種特異性標(biāo)志物，是一種有潛力的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，CCR8+Treg細(xì)胞耗竭策略是未來(lái)抗癌的一種可選方案，并且通過(guò)與其他免疫治療藥物聯(lián)用，靶向表達(dá)CCR8的Treg細(xì)胞可以有效地減少腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的免疫抑制，通過(guò)發(fā)掘CCR8的潛在功能將會(huì)顯著提升免疫治療的效果。
圖1.CCR8結(jié)構(gòu)圖[1]
腫瘤免疫靶點(diǎn)-CCR8
CCR8（Chemokine receptor 8）是一種七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，屬于趨化因子受體C-C亞家族。與其他趨化因子受體一樣，CCR8與其配體結(jié)合后可以導(dǎo)致一系列的細(xì)胞反應(yīng)，包括趨化因子典型的趨化反應(yīng)和非典型的炎癥反應(yīng)等。CCR8參與Treg和Th2細(xì)胞向炎癥和腫瘤部位的募集， 其高表達(dá)與多種癌癥相關(guān)，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性腦癌、轉(zhuǎn)移性肝癌等，被認(rèn)為是腫瘤部位Treg的潛在特異性標(biāo)記物，是極具潛力的腫瘤免疫靶點(diǎn)。
CCR8配體
人源CCR8有四種已知配體：CCL1、CCL8、CCL16和CCL18,其中CCL1為其主要配體。CCR8是目前已知CCL1的唯一受體。CCR8 與其配體的相互作用參與了多種腫瘤的發(fā)展進(jìn)程及介導(dǎo)了腫瘤的免疫逃逸。
CCR8作用機(jī)制
CCL1是一種由T淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞等分泌的小分子糖蛋白，CCL1被釋放到腫瘤微環(huán)境中后，一方面可以激活腫瘤細(xì)胞上的CCR8受體，實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡抵抗，因此藥物研發(fā)可以通過(guò)阻斷CCL1/CCR8途徑來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用。
另一方面，CCL1可以募集Treg細(xì)胞到腫瘤生態(tài)位，并導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T(mén)reg。因此CCR8 治療性抗體的作用機(jī)理除了單純的功能阻斷，也可通過(guò) ADCC 效應(yīng)耗竭腫瘤浸潤(rùn)的 FOXp3+ CCR8+ Treg細(xì)胞，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫。
圖2 .CCL1–CCR8 相互作用的信號(hào)傳導(dǎo)[2]
CCR8其他配體CCL8、CCL16和CCL18。CCL8可以作為一種生物標(biāo)志物，與PD-1的表達(dá)、局部M2巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)呈正相關(guān)。CCL16則主要在肝臟和肝癌細(xì)胞中表達(dá)，可以與CCR1相互作用促進(jìn)癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移。CCL16也可增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的抗癌作用。CCL18主要存在于人體的肺部和血清中，主要與過(guò)敏反應(yīng)、腫瘤細(xì)胞激活和遷移有關(guān)，并且通過(guò)直接刺激免疫細(xì)胞來(lái)影響免疫功能和促進(jìn)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生。
CCR8藥物在研管線
全球范圍內(nèi)有至少十余款處于臨床試驗(yàn)和臨床前階段的CCR8靶向藥物研發(fā)管線。但目前，尚無(wú)CCR8靶點(diǎn)藥物獲批上市。其中，百時(shí)美施貴寶的 BMS-986340、鹽野義制藥的 S-531011 以及禮新醫(yī)藥的 LM-108 研發(fā)進(jìn)展領(lǐng)先。其他處于在研狀態(tài)的 CCR8 靶向藥達(dá)到數(shù)十款。
01
百時(shí)美施貴寶的BMS-986340
全球第一款開(kāi)展臨床試驗(yàn)的CCR8靶向性單克隆抗體，通過(guò)去巖藻糖基化增強(qiáng)抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）。
02
禮新醫(yī)藥的LM-108
靶向CCR8的單抗，能夠通過(guò)ADCC特異性清除腫瘤Treg細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，同時(shí)不影響外周Treg。于2022年5月獲批臨床。
03鹽野義制藥的S-531011 Shionogi開(kāi)發(fā)的新型抗人IgG1抗體，在腫瘤浸潤(rùn)Tregs中選擇性表達(dá)，對(duì)表達(dá)CC-+R8的細(xì)胞具有體外抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性，并對(duì)CCL1-CCR8信號(hào)通路具有中和活性。04和鉑醫(yī)藥的HBM1022 CCR8單抗，HBM1022與CCR8特異性結(jié)合后可以清除腫瘤微環(huán)境內(nèi)的Treg細(xì)胞，呈現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，同時(shí)與抗PD-1抗體具有潛在的良好協(xié)同作用。05艾美斐的IPG7236 靶向CCR8的小分子抑制劑。CCR8小分子抑制劑不僅能夠抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，也可以抑制腫瘤相關(guān)Treg細(xì)胞向腫瘤組織浸潤(rùn)，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制性微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
除此之外，還有一些針對(duì)靶向CCR8藥物的研究。
全長(zhǎng)跨膜蛋白新品：CCR8蛋白
具有全長(zhǎng)完整結(jié)構(gòu)的多次跨膜蛋白在藥物研發(fā)中具有重要意義。為助力跨膜蛋白靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)，翌圣生物開(kāi)發(fā)出基于哺乳細(xì)胞的病毒樣顆粒（VLPs）表達(dá)跨膜蛋白技術(shù)平臺(tái),該技術(shù)平臺(tái)所制備的多次跨膜蛋白，具備完整的生物活性。全長(zhǎng)CCR8-VLP蛋白保留了蛋白的天然構(gòu)象，使藥物篩選更精準(zhǔn)，更好的激活體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。并且全長(zhǎng)蛋白的表達(dá)也有助于揭示其在免疫調(diào)節(jié)和腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制。
YEASEN基于HEK293表達(dá)系統(tǒng)的包膜VLP技術(shù)平臺(tái)，已成功開(kāi)發(fā)出七次全長(zhǎng)跨膜蛋白CCR8，為靶向CCR8藥物研發(fā)提供支持。
全長(zhǎng)CCR8(VLP)蛋白驗(yàn)證數(shù)據(jù)
相關(guān)產(chǎn)品推薦
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產(chǎn)品名稱(chēng) |
貨號(hào) |
規(guī)格 |
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95037ES |
20μg/100μg/1mg |
參考文獻(xiàn)：
1. White G E., et al. (2013). CC chemokine receptors and chronic inflammation-therapeutic opportunities and pharmacological challenges. Pharmacological reviews, 65(1), 47-89.
2. Nari Kim,et al.CCR8 as a Therapeutic Novel Target: Omics-Integrated Comprehensive Analysis for Systematically Prioritizing Indications. Biomedicines. 2023 Nov; 11(11): 2910.