專(zhuān)家講壇 | 威斯騰生物聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專(zhuān)委會(huì)網(wǎng)絡(luò)學(xué)術(shù)沙龍系列講座第四十七講
去年，為了配合疫情防控的要求，同時(shí)滿(mǎn)足學(xué)術(shù)交流的需求，威斯騰生物聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專(zhuān)委會(huì)以線上學(xué)術(shù)報(bào)告代替線下活動(dòng)，每周進(jìn)行一次專(zhuān)題講座，為大家?guī)?lái)了不一樣的學(xué)術(shù)盛宴。應(yīng)廣大粉絲的強(qiáng)烈要求，我們的學(xué)術(shù)沙龍又和大家見(jiàn)面啦！
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專(zhuān)委會(huì)是在王紅陽(yáng)院士主發(fā)起下籌備成立的，主要聚焦腫瘤代謝特征性改變的理論基礎(chǔ)及其對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展、疾病演化、腫瘤免疫微環(huán)境形成的機(jī)制研究，與腫瘤代謝對(duì)腫瘤精準(zhǔn)診治和治療轉(zhuǎn)歸的影響等，將搭建腫瘤代謝學(xué)科的專(zhuān)門(mén)平臺(tái)，引領(lǐng)和帶動(dòng)腫瘤代謝研究水平的提升和學(xué)科發(fā)展，提升國(guó)內(nèi)在相關(guān)研究領(lǐng)域的整體水平與國(guó)際地位，推動(dòng)相關(guān)研究人員的學(xué)術(shù)交流和自主創(chuàng)新。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專(zhuān)業(yè)委員會(huì)是一個(gè)跨專(zhuān)業(yè)、多學(xué)科協(xié)作的專(zhuān)科領(lǐng)域，涉及到生物化學(xué)、分子生物學(xué)、病理生理學(xué)、免疫學(xué)、生物信息學(xué)、分子影像與功能像學(xué)、輻射生物學(xué)、生物能學(xué)和臨床腫瘤學(xué)等多個(gè)學(xué)科。
此次網(wǎng)絡(luò)學(xué)術(shù)沙龍系列講座由威斯騰生物聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專(zhuān)委會(huì)主辦，第一講已于2020年6月14日開(kāi)講，精彩不可錯(cuò)過(guò)，今天我們?yōu)榇蠹曳窒硗跪v生物聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專(zhuān)委會(huì)網(wǎng)絡(luò)學(xué)術(shù)沙龍系列講座的第47講，本次講座由南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院呂斌教授向大家分享的《Targeting MERTK in cancer therapy》，一起來(lái)回顧吧。
呂斌，博士，教授，博士生導(dǎo)師，南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院PI。南華大學(xué)高層次人才。主要從事線粒體蛋白質(zhì)量控制異常與疾病及衰老、腫瘤細(xì)胞代謝、腫瘤耐藥生物標(biāo)記物及治療靶位點(diǎn)鑒定與篩選。在包括Molecular Cell, Blood, EMBO J, Cancer Research, JBC, Acta Pharmaceutica Sinica B，J Medicinal Chemistry等期刊發(fā)表論文80余篇，他引2800余次；參與編寫(xiě)著作3部；發(fā)明**2項(xiàng)。先后承擔(dān)國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃 “973” 課題（1項(xiàng)）、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目6項(xiàng)（其中國(guó)自然重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目1項(xiàng)）。負(fù)責(zé)中央財(cái)政支持地方高校辦學(xué)項(xiàng)目和省財(cái)政提升地方高校水平專(zhuān)項(xiàng)基金各1項(xiàng)。
本次講座，呂斌教授就以下幾個(gè)方面介紹了靶向MerTK的癌癥治療相關(guān)研究：
受體酪氨酸激酶（RTKs）
酪氨酸激酶（Tyrosine kinase，TK），一類(lèi)可催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移至酪氨酸殘基上的蛋白激酶，能催化多種蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基磷酸化，在調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂及細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)中起關(guān)鍵作用。最早，人們普遍認(rèn)為蛋白質(zhì)磷酸化只發(fā)生在絲氨酸和蘇氨酸殘基上，直到1980年，Tony Hunter在勞氏肉瘤病毒癌基因產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了能將酪氨酸殘基磷酸化的蛋白酶——酪氨酸激酶。
酪氨酸激酶可分為受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTKs）和非受體酪氨酸激酶（Non-RTKs）。RTKs是最大的一類(lèi)酶聯(lián)受體，既是跨膜受體，又是酶，可與配體結(jié)合，進(jìn)而將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。其結(jié)構(gòu)由三部分組成：細(xì)胞外的配體結(jié)合區(qū)域（含有配體結(jié)合位點(diǎn)的胞外結(jié)構(gòu)域），細(xì)胞膜內(nèi)的傳導(dǎo)區(qū)域（單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)），細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激活區(qū)（含有酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域）。
RTKs不僅會(huì)參與正常細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)、信號(hào)傳遞和生長(zhǎng)發(fā)育，還與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡密切相關(guān)。因此，RTKs是極其重要的藥物靶標(biāo)，抑制其活性可應(yīng)用于癌癥治療。大量激酶抑制劑正處于臨床試驗(yàn)中，目前，已有20多種小分子激酶抑制劑已被FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療。如EGFR抑制劑埃羅替尼、吉非替尼和西妥昔單抗等，可用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他類(lèi)型的實(shí)體瘤。
MerTK
目前已知約有50多種RTKs，分為EGFR/ErbB、FGF、TAM等20個(gè)家族。其中，TAM包含有三個(gè)，即TYRO3、AXL和MERTK受體，對(duì)應(yīng)配體有GAS6、Protein S、Tubby、Tulpl和Galectin-3。該受體家族基因最初從白血病細(xì)胞中被克隆出來(lái)，它的表達(dá)水平與實(shí)體腫瘤，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性程度有關(guān)。前人研究表明，MERTK的瞬時(shí)表達(dá)會(huì)加速胞葬作用，且它會(huì)在人的乳腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。呂教授及其團(tuán)隊(duì)就MerTK與肝癌之間的聯(lián)系進(jìn)行了相關(guān)探究，經(jīng)MerTK轉(zhuǎn)錄本的生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，MerTK也會(huì)在肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）組織中過(guò)表達(dá)，經(jīng)免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的MerTK會(huì)促進(jìn)肝癌的進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展。MerTK對(duì)HCC的細(xì)胞增殖至關(guān)重要，抑制MerTK的表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡。此外，MerTK可通過(guò)調(diào)節(jié)Akt/Src/GSK3α/β信號(hào)、細(xì)胞能量代謝重編程等過(guò)程來(lái)促進(jìn)HCC增殖和遷移。
HCC細(xì)胞中MerTK的N-糖基化
N-糖基化的MerTK與肝癌細(xì)胞的增殖及能量代謝重編程密不可分，N-糖基化修飾可穩(wěn)定MerTK蛋白，且對(duì)MerTK的二聚化十分重要。當(dāng)HCC細(xì)胞處于糖饑餓的能量壓力或是MerTK的N-糖基化受阻時(shí)，MerTK對(duì)HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)就顯得格外重要。
MerTK抑制劑
MerTK抑制劑可抑制MerTK活性，通過(guò)影響其關(guān)鍵信號(hào)的傳導(dǎo)來(lái)影響腫瘤生長(zhǎng)。例如貝達(dá)藥業(yè)新研發(fā)的口服型生物小分子抑制劑MRX2843，一種雙重抑制劑，可抑制Mer酪氨酸激酶（MerTK）和FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）兩種酶的活性，能有效抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。在癌癥治療過(guò)程，常采用免疫療法，但往往一段時(shí)間后療效會(huì)減弱。對(duì)此，呂教授認(rèn)為MerTK抑制劑結(jié)合免疫療法可能治療效果會(huì)更好。
第48次的分享將在9月26日早上9:00--11:30進(jìn)行，哈爾濱工業(yè)大學(xué)胡穎教授，將向大家分享《?location?dictates?function: iASPP in cancer》，趕緊關(guān)注起來(lái)吧!
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