專家講壇 | 威斯騰生物聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專委會(huì)網(wǎng)絡(luò)學(xué)術(shù)沙龍系列講座第四十八講

去年，為了配合疫情防控的要求，同時(shí)滿足學(xué)術(shù)交流的需求，威斯騰生物聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專委會(huì)以線上學(xué)術(shù)報(bào)告代替線下活動(dòng)，每周進(jìn)行一次專題講座，為大家?guī)?lái)了不一樣的學(xué)術(shù)盛宴。應(yīng)廣大粉絲的強(qiáng)烈要求，我們的學(xué)術(shù)沙龍又和大家見面啦！

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專委會(huì)是在王紅陽(yáng)院士主發(fā)起下籌備成立的，主要聚焦腫瘤代謝特征性改變的理論基礎(chǔ)及其對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展、疾病演化、腫瘤免疫微環(huán)境形成的機(jī)制研究，與腫瘤代謝對(duì)腫瘤精準(zhǔn)診治和治療轉(zhuǎn)歸的影響等，將搭建腫瘤代謝學(xué)科的專門平臺(tái)，引領(lǐng)和帶動(dòng)腫瘤代謝研究水平的提升和學(xué)科發(fā)展，提升國(guó)內(nèi)在相關(guān)研究領(lǐng)域的整體水平與國(guó)際地位，推動(dòng)相關(guān)研究人員的學(xué)術(shù)交流和自主創(chuàng)新。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專業(yè)委員會(huì)是一個(gè)跨專業(yè)、多學(xué)科協(xié)作的?？祁I(lǐng)域，涉及到生物化學(xué)、分子生物學(xué)、病理生理學(xué)、免疫學(xué)、生物信息學(xué)、分子影像與功能像學(xué)、輻射生物學(xué)、生物能學(xué)和臨床腫瘤學(xué)等多個(gè)學(xué)科。

此次網(wǎng)絡(luò)學(xué)術(shù)沙龍系列講座由威斯騰生物聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專委會(huì)主辦，第一講已于2020年6月14日開講，精彩不可錯(cuò)過(guò)，今天我們?yōu)榇蠹曳窒硗跪v生物聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專委會(huì)網(wǎng)絡(luò)學(xué)術(shù)沙龍系列講座的第48講，本次講座由哈爾濱工業(yè)大學(xué)胡穎教授向大家分享的《location?dictates?function: iASPP in cancer》，一起來(lái)回顧吧。

胡穎，英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）腫瘤學(xué)博士、英國(guó)牛津大學(xué)（Oxford University）博士后，現(xiàn)任哈爾濱工業(yè)大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年基金獲得者。長(zhǎng)期從事基礎(chǔ)腫瘤學(xué)研究，主要聚焦腫瘤細(xì)胞感受和傳遞應(yīng)激刺激，實(shí)現(xiàn)適應(yīng)性生存，導(dǎo)致耐藥和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制：1.包括長(zhǎng)鏈非編碼RNA在內(nèi)的癌基因以及抑癌基因的活化機(jī)制及功能研究；2. 腫瘤與微環(huán)境的互作機(jī)制研究。目前擔(dān)任中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)理事、中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)腫瘤細(xì)胞分會(huì)委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專業(yè)委員會(huì)委員等學(xué)術(shù)任職；擔(dān)任Journal of Genetics and Genomics、Signal Transduction and Targeted Therapy等雜志編委，Cell Death and Differentiation、Oncogene等雜志特約審稿人。研究成果發(fā)表于Cancer Cell、Cell Death and Differentiation、PloS Biology、Oncogene等專業(yè)雜志。

iASPP與ASPP 1和ASPP 2一起構(gòu)成ASPP家族，不同的是，與ASPP 1/2抑癌基因相比，iASPP是一種潛在的癌基因，并在各類癌癥中高表達(dá)。重要的是，高表達(dá)的iASPP往往位于細(xì)胞質(zhì)而非細(xì)胞核。因此，其精確的核定位至關(guān)重要。在本次論壇上，胡穎教授向我們介紹了iASPP在癌細(xì)胞中的功能機(jī)制。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞始終暴露于內(nèi)源性代謝或環(huán)境氧化劑產(chǎn)生的活性氧（ROS）中，維持ROS的穩(wěn)態(tài)是細(xì)胞生存的關(guān)鍵，而ROS失調(diào)導(dǎo)致了包括癌癥在內(nèi)的各種疾病的發(fā)展。為了了解iASPP是否參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的ROS，研究人員在異位iASPP表達(dá)與敲除后測(cè)定了ROS水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)iASPP過(guò)表達(dá)可顯著降低腎癌和膀胱癌細(xì)胞的ROS，相反，SiRNA介導(dǎo)的iASPP敲除會(huì)引起ROS積累，更多的數(shù)據(jù)表明iASPP在基礎(chǔ)和應(yīng)激條件下具有抑制氧化應(yīng)激的顯著能力。

Nrf 2是主要的抗氧化劑調(diào)節(jié)因子，為了探討iASPP介導(dǎo)的ROS抑制機(jī)制，進(jìn)一步研究iASPP與Nrf 2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)系。研究人員利用兩種獨(dú)立的Nrf 2化學(xué)抑制劑抑制Nrf 2活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)iASPP失去了抑制ROS的能力，而SiRNA對(duì)Nrf 2的基因抑制作用也可阻斷iASPP，這表明iASPP誘導(dǎo)的抗氧化作用依賴于Nrf 2。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)iASPP調(diào)控Nrf2的分子機(jī)制作了進(jìn)一步的探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)iASPP是通過(guò)位于其N-端的DLT氨基酸序列（基序）與Nrf2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Nrf2的主要抑制因子Keap1，進(jìn)而提高Nrf2蛋白穩(wěn)定性，促進(jìn)Nrf2的核轉(zhuǎn)位，以及Nrf2對(duì)其下游抗氧化靶基因的轉(zhuǎn)錄激活，來(lái)發(fā)揮抑制ROS的作用。

鑒于iASPP的抗氧化活性，研究人員進(jìn)一步研究了iASPP沉默是否能改善癌細(xì)胞對(duì)廣泛使用的化療藥物5-Fu的反應(yīng)。結(jié)果表明，在5-Fu存在下，iASPP 敲除具有更明顯的促凋亡作用，iASPP的缺失使細(xì)胞對(duì)5-Fu誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡重新敏感。此外，Nrf 2沉默也能抑制iASPP過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡抗性，證明Nrf 2激活是iASPP誘導(dǎo)凋亡抗性的主導(dǎo)機(jī)制。表明iASPP抑制可以通過(guò)抑制Nrf 2來(lái)提高癌細(xì)胞的ROS水平，從而增強(qiáng)5-Fu的化療效果。

胡穎教授研究團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)工作揭示了氧化應(yīng)激調(diào)控新機(jī)制，為逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥提供了新的線索。