當(dāng)今社會，人們會不可避免地感受到來自于生活、工作、學(xué)習(xí)等各方面的壓力，亦稱應(yīng)激（stress）。一時的壓力有助于個體做出有效的生存抉擇；但若是個體遭受到急劇、嚴重的精神創(chuàng)傷性事件后，應(yīng)激則會對身體健康產(chǎn)生不利影響，甚至?xí)l(fā)癲癇、偏頭痛和運動障礙等偶發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，了解應(yīng)激源引發(fā)偶發(fā)性神經(jīng)功能障礙的機制，對于相關(guān)疾病的預(yù)防或干預(yù)措施具有重要價值。
共濟失調(diào)（Ataxia）是一類以運動協(xié)調(diào)性紊亂為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，臨床表現(xiàn)包括步態(tài)不穩(wěn)、喪失平衡、吞咽困難、眼球運動異常、肌張力受損等。其中，發(fā)作性共濟失調(diào)（Episodic Ataxia，EA）具有遺傳異質(zhì)性，病死率和病殘率較高。EA有多種類型，發(fā)作性共濟失調(diào)I型（EA1）和發(fā)作性共濟失調(diào)II型（EA2）類型是最為常見的。
EA2是由CACNA1A（編碼P/Q-型鈣通道α1亞基）基因突變引起，其特征為持續(xù)幾個小時到幾天的共濟失調(diào)發(fā)作和肌張力障礙。EA2的發(fā)作可由外部因素觸發(fā)，如咖啡因、乙醇和身體或情緒壓力等。
Tottering（tg/tg）小鼠是一個遺傳性動物模型，其P/Q-型鈣通道α1A亞單位基因畸變，該基因在小腦浦肯野高度表達。Tottering小鼠與EA2患者類似，表現(xiàn)為輕度基線性共濟失調(diào)，伴有由壓力或咖啡因或酒精引起的嚴重共濟失調(diào)、肌張力障礙和間歇性運動障礙。
近日，阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究團隊基于Tottering小鼠發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激誘發(fā)的EA2運動障礙可能是由去甲腎上腺素激活浦肯野細胞上的α1型腎上腺素能受體（α1-Rs）導(dǎo)致的。α1-Rs通過酪蛋白激酶II（CK2）依賴的鈣調(diào)蛋白（CaM）磷酸化介導(dǎo)小電導(dǎo)鈣離子激活鉀通道（small conductance Ca2+-activated K+ channels，SK）的活性降低。從而導(dǎo)致小腦浦肯野細胞的爆發(fā)性不規(guī)則放電及運動功能障礙。該研究成果發(fā)表在Science Advances上，標題為“Mechanism of stress-induced attacks in an episodic neurologic disorder”
研究者基于Tottering小鼠，借助在體電生理記錄小鼠浦肯野細胞放電模式，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激誘發(fā)的Tottering小鼠運動功能障礙的發(fā)作與浦肯野細胞的高頻爆發(fā)性放電（burst firing）有關(guān)。同時，采用光遺傳學(xué)、藥理學(xué)、行為學(xué)等技術(shù)發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸（The hypothalamic-pituitary-adrenal axis ,HPA or HTPA axis）在感受到應(yīng)激刺激時被激活，促進大腦、小腦釋放去甲腎上腺素（norepinephrine, NE）。
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隨后，研究者借助免疫熒光、免疫共沉淀（CoIP）等技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)NE可能通過激活α型腎上腺素能受體（α1-Rs）激活誘發(fā)浦肯野細胞burst firing。α1-Rs激活通過介導(dǎo)酪蛋白激酶II（CK2）依賴的鈣調(diào)蛋白（CaM）磷酸化，導(dǎo)致小電導(dǎo)鈣離子激活鉀通道（SK）的活性降低。SK是一種依賴細胞內(nèi)鈣離子濃度升高而激活的鉀通道，其活性降低會誘發(fā)浦肯野細胞burst firing。同時，借助AAV介導(dǎo)的基因干擾（RNAi）技術(shù)，在小腦注射AAV9-shCK2敲減小腦浦肯野細胞中CK2可有效改善浦肯野細胞的不規(guī)則放電及小鼠運動性發(fā)作。
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降低小腦CK2的表達可有效改善由應(yīng)激誘發(fā)的運動障礙
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最后，研究團隊基于FDA已批準的高效的、有選擇性的CK2抑制劑CX-4945（silmitasertib）作用于Tottering小鼠，發(fā)現(xiàn)CX-4945可有效改善由NE誘導(dǎo)的浦肯野細胞異常放電。提示了CK2可作為EA2患者的潛在藥物靶點。
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原文鏈接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh2675?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
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