可溶性微針（DMN）作為疫苗輸送的新型遞送系統，疫苗被整合到微針結構中，在皮膚上使用時，微針穿透角質層，并將疫苗傳遞給身體，產生免疫反應。愛爾蘭科克大學藥學院Abina M. Crean教授利用MicroFab的壓電噴墨打印技術，在高500μm，底部直徑166μm的微針上，成功制備了雙層DMN。壓電噴墨技術在皮升范圍內的液滴體積精度變化為5%，可以精確控制液體制劑的分配，是商業化制造含有臨床相關流感疫苗的雙層DMN的前沿技術。
介紹
皮膚是一種免疫功能豐富的組織，也是人體最大的器官。理論上，皮膚是疫苗和藥物分子傳遞的理想目標。然而，由于皮膚外層堅硬、富含脂質的角質層，大多數生物藥物和小分子都無法滲透皮膚。可溶性微針（DMN）作為疫苗輸送的新型遞送系統，疫苗被整合到微針結構中，在皮膚上使用時，微針穿透角質層，并將疫苗傳遞給身體，產生免疫反應。這種經皮疫苗輸送系統消除了利器廢物和針刺損傷的風險，且與涂層微針裝置相比，可溶解的微針擁有更高的藥物負載。
DMN的常規生產方法是將液體制劑分配到聚二甲基硅氧烷（PDMS）模具中，然后進行干燥。但是PDMS具有疏水性和高界面張力等特性，故其生產時模具潤濕不足會導致空氣滯留在其孔內，導致微針尖端形成較差。壓電噴墨技術是一種“按需”的噴墨打印技術，允許生產低皮升范圍（1-70皮升）的液滴尺寸，配合運動平臺可以實現定位精確地分配。科克大學藥學院研究的主要目的是利用壓電噴墨技術制備雙層DMN，除了制造微針結構外，重要的是還要證明在配藥過程中保持了要納入DMN的候選疫苗的完整性。因此，還有部分研究是證明壓電分配后的季節性流感疫苗的完整性。
利用MicroFab微液滴發生系統以及Thorlabs步進電極搭建的樣品制備平臺如圖1和圖2所示。
在開發按需液滴分配系統時，可以形成穩定的液滴是精確分配液體制劑到微針孔的關鍵。采用噴口直徑80µm的壓電噴頭（MicroFab），在壓電驅動后50-400µs的時間段內，使用CCD相機的頻閃圖像捕獲捕獲的液滴形成圖像。兩種配方均在30V和50Hz頻率下啟動。圖4（a）30%海藻糖水性制劑形成衛星滴；圖4（b）30%海藻糖/1%聚乙烯醇水溶液形成穩定液滴。
| ▲ 圖4a | ▲ 圖4b |
在壓電驅動后50-400µs的時間段內，使用CCD相機的頻閃圖像捕獲技術捕獲30%海藻糖溶液配方的液滴形成圖像。圖5（a）在高背壓和80V時下降驅動，以及圖5（b）在低背壓和60V時下降啟動。所有液滴均以50Hz的頻率分配。結果表明，壓電分配是一種可行的技術，用于分配具有粘度和表面張力值范圍的液體制劑配方。
| ▲ 圖5a | ▲ 圖5b |
如圖6所示，在不同電壓（30V、50V和80V）和頻率（50、1000和16000Hz）下分配之前和之后，通過SRID分析檢查30%（w/v）海藻糖和1%（w/v）聚乙烯醇配方中季節性流感疫苗的生物完整性，結果證明了壓電噴墨技術制備三價滅活的亞單位流感疫苗的可行性。
結論
研究結果表明了壓電噴墨技術在雙層DMN制備中的成功應用，在昂貴的生物溶液或有限的疫苗抗原儲備的情況下，這種分配方法是非常可取的，與其他分配技術相比，壓電噴墨技術在皮升范圍內的液滴體積精度變化為5%，可以精確控制液體制劑的分配，壓電噴墨技術已被成功地證明是一種很有前途的、用于商業制造含有臨床相關流感疫苗的雙層DMN疫苗的技術。
參考文獻：
[1] Evin A. Allen et al. Dissolvable microneedle fabrication using piezoelectric dispensing technology[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2016, 500(1-2) : 1-10.