近日，粵港澳大灣區(qū)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院（廣州）、仁濟(jì)醫(yī)院放療科團(tuán)隊(duì)與蘭州大學(xué)第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在Advanced Science發(fā)表題為“Radiotherapy-Associated Cellular Senescence and EMT Alterations Contribute to Distinct Disease Relapse Patterns in Locally Advanced Cervical Cancer”的研究論文，該研究結(jié)果顯示，在局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的患者中，放療后細(xì)胞衰老途徑的表達(dá)水平發(fā)生了相反的變化。相比之下，在兩個(gè)復(fù)發(fā)組中，放療后上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化模塊的表達(dá)都有所增加。細(xì)胞間相互作用、輻射后惡性細(xì)胞中的藥物靶點(diǎn)表達(dá)分析以及腫瘤組織的多重免疫熒光將白細(xì)胞介素-1受體I型（IL1R1）確定為潛在的治療靶點(diǎn)。研究證明，將IL1R1抑制劑阿那曲肽與輻射聯(lián)合使用可以減輕輻射對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響。
高致死率的宮頸癌
宮頸癌，也稱(chēng)為子宮頸癌，是女性生殖道惡性腫瘤，發(fā)生在子宮頸部位，最常見(jiàn)類(lèi)型為鱗狀細(xì)胞癌。是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。病因主要為人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染，尤其是HPV16和18型。
宮頸癌也是全球女性中普遍且具有挑戰(zhàn)性的惡性腫瘤，盡管手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療等治療方案取得了進(jìn)展，但約40%～50%的宮頸癌患者初診時(shí)即為局部晚期疾病，部分患者因此失去了手術(shù)干預(yù)的機(jī)會(huì)。放射治療是局部晚期宮頸癌（LACC）的重要治療手段，但由于復(fù)發(fā)率高，預(yù)后仍然不佳。值得注意的是，LACC患者在接受放射治療后出現(xiàn)的疾病復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為局部或遠(yuǎn)處不同的復(fù)發(fā)模式。
部分患者在照射野內(nèi)復(fù)發(fā)，而其他患者則發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。與局部復(fù)發(fā)患者相比，遠(yuǎn)處腫瘤復(fù)發(fā)的患者總體生存率通常更低。這些不同的復(fù)發(fā)模式表明，可能有不同的生物學(xué)過(guò)程在起作用，并且它們可能受到放射治療誘導(dǎo)的細(xì)胞變化（尤其是在腫瘤微環(huán)境[TME]內(nèi)）的程度和性質(zhì)的影響。
TME由各種惡性腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞組成，在腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，放射治療引起的復(fù)雜細(xì)胞反應(yīng)以及驅(qū)動(dòng)不同復(fù)發(fā)模式的潛在機(jī)制仍知之甚少。為了開(kāi)發(fā)潛在的新型治療方法并改善接受放射治療的LACC患者的預(yù)后，需要更深入地了解這些過(guò)程。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，放射治療在治療效果方面發(fā)揮著多方面的作用。雖然它能有效靶向并消除腫瘤細(xì)胞，但新興證據(jù)表明，放射治療也可能誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，即細(xì)胞周期永久停滯的狀態(tài)，傳統(tǒng)上認(rèn)為這種狀態(tài)能阻止腫瘤進(jìn)展。然而，衰老細(xì)胞可以在組織中持續(xù)存在，分泌各種被稱(chēng)為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的因子。SASP與促進(jìn)炎癥、改變TME組成以及在某些情況下可能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)。
此外，有研究表明，存活的腫瘤細(xì)胞在接受放射治療后可能發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。EMT是上皮細(xì)胞獲得間質(zhì)特性的過(guò)程，與腫瘤侵襲性增加和對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性有關(guān)。這種轉(zhuǎn)化不僅促進(jìn)了癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，還可能有助于產(chǎn)生癌干細(xì)胞，這是一群以高再生能力和對(duì)傳統(tǒng)療法耐藥而著稱(chēng)的細(xì)胞亞群。目前尚不清楚放射治療誘導(dǎo)的衰老和EMT如何導(dǎo)致不同的疾病復(fù)發(fā)模式，以及這些過(guò)程是否相互作用，從而在個(gè)體接受放射治療后促進(jìn)不同部位的腫瘤復(fù)發(fā)。
▲宮頸癌變軌跡。
基于研究背景，研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)細(xì)胞衰老和EMT可能相互作用，從而形成一種動(dòng)態(tài)的細(xì)胞狀態(tài)，影響放射治療后的腫瘤行為和治療反應(yīng)。
為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)具有不同復(fù)發(fā)模式的LACC患者的治療前和治療中腫瘤樣本進(jìn)行了單細(xì)胞核RNA測(cè)序。這種方法使團(tuán)隊(duì)能夠表征TME對(duì)放射治療的關(guān)鍵反應(yīng)變化。研究結(jié)果提供了與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的TME全貌的綜合概述，揭示了細(xì)胞衰老和EMT在LACC復(fù)發(fā)中的不同作用。
研究團(tuán)隊(duì)還確定了白細(xì)胞介素-1受體Ⅰ型（IL1R1）作為經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)患者的潛在治療靶點(diǎn)。該項(xiàng)研究的大大發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)了對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)機(jī)制的理解，并可能為開(kāi)發(fā)更有效的治療方法以改善放射治療結(jié)果提供指導(dǎo)。此外，該項(xiàng)研究還可能有助于降低LACC患者疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
研究團(tuán)隊(duì)收集了來(lái)自17名LACC患者的腫瘤組織樣本，其中16名患者接受了根治性放療，1名患者接受了化療。樣本在冷凍狀態(tài)下保存，并使用標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議提取RNA，以確保樣本的完整性和RNA的質(zhì)量。通過(guò)對(duì)提取的RNA測(cè)序，并結(jié)合CellRanger pipeline進(jìn)行處理，包括去多路復(fù)用、條形碼解析和基因計(jì)數(shù)等步驟。并使用Seurat包對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制和預(yù)處理，以確保數(shù)據(jù)質(zhì)量和分析的準(zhǔn)確性。最終通過(guò)分析推斷出的上皮細(xì)胞中的拷貝數(shù)變異（CNVs），鑒定了惡性腫瘤細(xì)胞。利用已知的標(biāo)志基因?qū)?xì)胞類(lèi)型進(jìn)行鑒定，并對(duì)惡性細(xì)胞進(jìn)行評(píng)分，評(píng)估其處于不同癌細(xì)胞狀態(tài)（如細(xì)胞衰老和EMT）的程度。
▲研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)患者的復(fù)發(fā)情況，將患者分為不同的復(fù)發(fā)組。通過(guò)比較放療前后樣本中癌細(xì)胞狀態(tài)和細(xì)胞衰老標(biāo)志物的表達(dá)差異，揭示了細(xì)胞衰老和EMT與不同疾病復(fù)發(fā)模式之間的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-1受體I型（IL1R1）在放療誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老和EMT過(guò)程中發(fā)揮重要作用。結(jié)合IL1R1抑制劑anakinra與放療，可減輕放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，提示IL1R1可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。
綜上所述，該研究結(jié)果表明，放療可誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞發(fā)生衰老和EMT，這兩種細(xì)胞狀態(tài)在LACC復(fù)發(fā)中起著關(guān)鍵作用。細(xì)胞衰老可促進(jìn)癌細(xì)胞的克隆擴(kuò)張和腫瘤再生，而EMT則增強(qiáng)了癌細(xì)胞的遷移、侵襲能力和對(duì)治療的抵抗性。研究過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)IL1R1在放療誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老和EMT過(guò)程中高表達(dá)，結(jié)合IL1R1抑制劑anakinra與放療，可顯著增強(qiáng)對(duì)宮頸癌細(xì)胞的殺傷效果，提示IL1R1可能是一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。
這些發(fā)現(xiàn)不僅有助于更好地理解LACC的復(fù)發(fā)機(jī)制，還為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了重要線(xiàn)索。未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探索IL1R1抑制劑與放療聯(lián)合治療的療效和安全性，以期為L(zhǎng)ACC患者帶來(lái)更好的治療效果。