近些年來(lái)，細(xì)胞治療已成為新型生物醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)的“網(wǎng)紅”，尤其是隨著全球多款CAR-T藥物的獲批上市，腫瘤免疫治療已被當(dāng)做最有前景的腫瘤治療方式之一，但依然存在如免疫抑制微環(huán)境、T細(xì)胞效力不強(qiáng)及細(xì)胞毒性等難題制約著CAR-T功效的發(fā)揮。CAR-T療法并不是萬(wàn)能的，因?yàn)槲覀內(nèi)梭w的免疫系統(tǒng)不僅僅由免疫細(xì)胞構(gòu)成，還有免疫器官和免疫分子。
那么今天小編就和大家一起來(lái)學(xué)習(xí)一下免疫分子和免疫分子家族中的細(xì)胞因子重要成員——人白細(xì)胞介素7（interleukin-7，IL7），了解一下細(xì)胞因子IL-7究竟是如何為患者的康復(fù)“賦能”。
一、 IL7的由來(lái)
細(xì)胞因子（cytokine，CK）是一種主要由活化的免疫細(xì)胞分泌的、介導(dǎo)和調(diào)節(jié)細(xì)胞功能（免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、造血功能等）的小分子可溶性蛋白質(zhì)。根據(jù)功能不同，可被分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等幾大類。細(xì)胞因子在抗腫瘤領(lǐng)域具有的廣闊的應(yīng)用前景。
IL-7屬于白細(xì)胞介素中的一種，截至目前，發(fā)現(xiàn)的IL成員已經(jīng)多達(dá)40種以上，分別命名為IL-1~IL40 [1]。根據(jù)細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)同源性可將成員分為幾個(gè)蛋白質(zhì)家族，如IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、腫瘤壞死因子家族和造血因子家族等。
白細(xì)胞介素家族分類
1987年，Hunt等人在實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)IL-7；1988年，Namen等將其純化、克隆出來(lái)，命名為淋巴細(xì)胞生成素-1，同年被命為白細(xì)胞介素7；1989年，在第六屆淋巴因子專題討論會(huì)上 , Henney等對(duì)白細(xì)胞介素7進(jìn)行了專題報(bào)道。IL-7與受體IL-7R形成三元復(fù)合物，激活JAK和STAT相關(guān)信號(hào)通路，從而激活磷酸肌醇3-激酶（PI3K）Akt或Src，促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞的分化和增殖[2]。
IL-7介導(dǎo)的信號(hào)通路
人白細(xì)胞介素7（interleukin-7，IL7）是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的糖蛋白，分子量為25KD，其編碼基因位于第8號(hào)染色體上，含有6個(gè)外顯子。IL7作為趨化因子家族中的重要成員，是一種多效細(xì)胞因子，并具有廣泛的免疫效應(yīng)。IL-7現(xiàn)多采用基因工程手段進(jìn)行量產(chǎn)，從轉(zhuǎn)染含IL-7CDna表達(dá)性質(zhì)粒的哺乳類細(xì)胞培養(yǎng)上清中獲取IL-7。長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于IL-7的認(rèn)識(shí)一直處于影響B(tài)細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞長(zhǎng)、存活及分化。
在胸腺內(nèi)，IL-7主要是由胸腺基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生；其他如腸上皮、角質(zhì)形成細(xì)胞、胎兒肝臟、成人肝臟、激活的樹突細(xì)胞和濾泡樹突細(xì)胞等也能產(chǎn)生IL-7。IL-7介導(dǎo)的抗凋亡和共刺激增殖的信號(hào)傳導(dǎo)是通過 IL-7 受體（IL-7R）完成的。IL-7R 由 IL-7R 特有的鏈（CD127）和共有細(xì)胞因子受體鏈（CD132）組成的。與其他共有鏈的細(xì)胞因子受體不同，IL-7R 表達(dá)與大多數(shù)靜息 T 細(xì)胞，伴隨著 IL-7 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和（或）T 細(xì)胞激活顯著下調(diào)。
二、 IL7的生物學(xué)作用
IL-7的靶細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，對(duì)來(lái)自人或小鼠骨髓的B祖細(xì)胞、胸腺細(xì)胞及外周成熟的T細(xì)胞等均有促生長(zhǎng)活性。
①與干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（SCF）協(xié)同能夠刺激b前體發(fā)生有絲分裂，這一效應(yīng)可被tgf所抑制；但對(duì)B祖細(xì)胞（pro-b）的生長(zhǎng)沒有明顯作用；。
②促進(jìn)雙陰性胸腺細(xì)胞的成熟，提供胚胎胸腺細(xì)胞發(fā)育過程中tcr基因重組的始動(dòng)信號(hào)；但對(duì)成熟T細(xì)胞無(wú)明顯作用；
③誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞或外周血淋巴細(xì)胞產(chǎn)生LAK細(xì)胞活性，其效應(yīng)細(xì)胞主要為CD8+亞群；但I(xiàn)L-7誘導(dǎo)的LAK細(xì)胞不具有NK活性；
④IL-7能刺激髓樣前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞產(chǎn)生集落形成單位和血小板，使機(jī)體從環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用中恢復(fù)過來(lái)；在較高濃度時(shí)，IL-7還能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子；
二、 IL7的臨床和藥物進(jìn)展
介于IL-7強(qiáng)大的免疫效應(yīng)，尤其是調(diào)節(jié)Ｔ細(xì)胞的增殖、維持其細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并能增強(qiáng)T免疫應(yīng)答的能力等的功能，使得IL-7作為一種免疫調(diào)節(jié)因子越來(lái)越受到關(guān)注。IL7具強(qiáng)大的擴(kuò)增初始T細(xì)胞和抗腫瘤能力，并且其副作用少，患者可耐受。這為 IL-7 用于腫瘤治療提供了契機(jī)。
不像白細(xì)胞介素家族的其他成員，目前IL-7的藥物研發(fā)仍然十分緩慢，但是在臨床上將IL-7應(yīng)用于免疫治療已取得一定的療效，其中包括黑色素瘤和淋巴瘤、宮頸癌、結(jié)腸癌等多癌種。
1、2019年3月，天境生物公布了其代理的IL7關(guān)聯(lián)藥物——TJ107中國(guó)地區(qū)Ib/IIa期臨床試驗(yàn)進(jìn)展，TJ107的Ib期試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、劑量遞增研究，約有58名晚期實(shí)體瘤患者參與本次試驗(yàn)，以測(cè)試TJ107作為單一療法的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效特性；2022年1月12日，天境生物宣布已完成依非白介素(TJ107)與帕博利珠單抗(Keytruda)聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤的中國(guó)II期臨床試驗(yàn)(NCT05145907)的首例患者給藥[3]。
天境生物總裁朱秀軒博士表示：“作為目前全球范圍內(nèi)唯一處于臨床階段的長(zhǎng)效rhIL-7藥物，依非白介素的創(chuàng)新性有目共睹，其II期臨床研究的啟動(dòng)也印證了天境生物的創(chuàng)新藥物管線已逐步成熟。我們十分關(guān)切癌癥患者對(duì)于腫瘤治療創(chuàng)新療法的迫切需求，并將努力推動(dòng)并加快其臨床開發(fā)進(jìn)程，爭(zhēng)取早日為患者帶來(lái)更多新的治療選擇。”
2、2021年4月，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 期刊發(fā)表了題為：Blockade of IL-7 signaling suppresses inflammatory responses and reverses alopecia areata in C3H/HeJ mice 的研究成果[4]。
3、2022年《MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS》上發(fā)表了文章《Enhanced Antitumor Responses of Tumor Antigen-Specific TCR T Cells Genetically Engineered to Produce IL7 and CCL19》，研究證實(shí)IL-7和CCL19在免疫細(xì)胞治療方面具有積極作用，不僅僅體現(xiàn)在CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域[5]，在TCR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域[6]，也依然有效。我們相信通過基因技術(shù)對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行改造使其功效大幅度的提升可以為腫瘤患者燃起新的希望。希望在不久的將來(lái)，在眾多科研工作者的努力下，IL-7和CCL19在免疫細(xì)胞治療方面的功效可以真正的落實(shí)到患者身上，給予癌癥患者新的曙光。
4、基于IL-7 抗腫瘤藥物的臨床和藥物開發(fā)現(xiàn)狀
IL-7的成藥化之路仍然十分艱辛，目前在我國(guó)藥品監(jiān)督管理局和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的網(wǎng)站上，均沒有IL-7相關(guān)的藥物獲得上市許可。當(dāng)前基于IL-7的藥物研發(fā)大部分集中在腫瘤治療方面，根據(jù)美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)站上的數(shù)據(jù)顯示，目前有28項(xiàng)涉及IL-7的腫瘤治療臨床試驗(yàn)正在開展，其中大部分臨床試驗(yàn)均是通過刺激IL-7的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)腫免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷能力。
三、總結(jié)
IL-7在腫瘤免疫方面發(fā)揮著巨大功效，如調(diào)節(jié)Ｔ細(xì)胞的增殖、維持其細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并能增強(qiáng)T免疫應(yīng)答的能力等，相信若是IL-7恰當(dāng)?shù)貐⑴c到腫瘤免疫中，如共表達(dá)到CAR-T、TCR-T和單克隆抗體上，也許會(huì)給免疫細(xì)胞治療技術(shù)帶來(lái)不一樣的抗腫瘤功效，IL-7的封神之戰(zhàn)究竟何時(shí)到來(lái)，讓我們拭目以待！
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參考資料：
[1] Catalan-Dibene, J., McIntyre, L. L., & Zlotnik, A. (2018). Interleukin 30 to Interleukin 40. Journal of
?Interferon & Cytokine Research, 38(10), 423–439;
[2] \Nguyen, V., A. Mendelsohn and J.W. Larrick, Interleukin-7 and Immunosenescence. Journal of
Immunology Research, 2017. 2017: p. 1-17;
[3] https://baijiahao.baidu.com/sid=1721795537561580107&wfr=spider&for=pc;
[4] Dai Z , Wang E , Petukhova L , et al. Blockade of IL-7 signaling suppresses inflammatory
responses and reverses alopecia areata in C3H/HeJ mice[J]. Science Advances, 2021, 7(14):eabd1866;
[5] Adachi K, Kano Y, Nagai T, Okuyama N, Sakoda Y, Tamada K. IL-7 and CCL19 expression in
CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor. Nat Biotechnol.
2018 Apr;36(4):346-351；
[6] Tokunaga Y, Sasaki T, Goto S, Adachi K, Sakoda Y, Tamada K. Enhanced Antitumor Responses of
?Tumor Antigen-Specific TCR T Cells Genetically Engineered to Produce IL7 and CCL19. Mol Cancer Ther.
?2022 Jan;21(1):138-148；
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