文獻(xiàn)解讀|高強(qiáng)度聚焦超聲響應(yīng)的超穩(wěn)定全氟化碳硅質(zhì)體納米液滴可用于減輕腫瘤多藥耐藥性和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化-文獻(xiàn)綜述-資訊-生物在線

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文獻(xiàn)解讀|高強(qiáng)度聚焦超聲響應(yīng)的超穩(wěn)定全氟化碳硅質(zhì)體納米液滴可用于減輕腫瘤多藥耐藥性和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

作者：北京索萊寶科技有限公司 2021-08-06T00:00 (訪問量:6886)

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缺氧是實(shí)體瘤最常見的標(biāo)志之一，常導(dǎo)致多藥耐藥性（MDR），進(jìn)一步導(dǎo)致化療失敗。腫瘤轉(zhuǎn)移是大多數(shù)癌癥患者死亡的主要原因。而缺氧已被證明可促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而加速轉(zhuǎn)移。因此，通過向腫瘤組織輸送氧氣來緩解缺氧應(yīng)該是抑制MDR和腫瘤轉(zhuǎn)移的有效途徑。在各種供氧材料中，全氟碳化合物（PFCs）因其極高的氧溶解度和良好的生物相容性而具有卓越的優(yōu)勢，已得到廣泛應(yīng)用。然而，PFC僅通過氧濃度梯度擴(kuò)散釋放氧氣。為了增強(qiáng)緩解腫瘤缺氧的效果，需要通過外部刺激來觸發(fā)PFCs釋放氧氣。高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）是一種臨床使用的無創(chuàng)熱療消融技術(shù)，可以精確控制和提高目標(biāo)組織的溫度。其中，溫和的溫度介導(dǎo)的HIFU（M-HIFU）僅略微升高靶組織的溫度（<43°C）。因此，利用M-HIFU觸發(fā)PFC釋放氧可能比正常超聲更好地緩解腫瘤缺氧。

由于化療藥物療效有限且副作用嚴(yán)重，穩(wěn)定的載藥量對于基于PCF的藥物給藥系統(tǒng)（DDS）避免藥物在血液中過早釋放至關(guān)重要。以往的研究主要是用磷脂或其他表面活性劑、白蛋白、紅細(xì)胞膜、空心Bi2Se3和二氧化硅納米顆粒包覆PFC，然而，這些系統(tǒng)往往受到復(fù)雜的制造和裝載劑有限的穩(wěn)定性影響。因此，開發(fā)具有高穩(wěn)定性和易于構(gòu)建的基于PFC的DDS對于實(shí)際應(yīng)用具有重要意義。硅質(zhì)體是一種結(jié)合脂質(zhì)體和二氧化硅納米粒子優(yōu)點(diǎn)的仿生納米混合體。硅質(zhì)體可以在材料表面形成一層有機(jī)硅氧烷網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，顯著增加結(jié)構(gòu)和載藥穩(wěn)定性，使藥物在體內(nèi)的血液循環(huán)時間更長，腫瘤缺氧的改善程度更好，被認(rèn)為是一種理想的藥物載體。

北京大學(xué)第三醫(yī)院超聲診斷科梁曉龍課題組開發(fā)了一種“抗缺氧全氟化碳硅質(zhì)體納米液滴—perfluorocarbon@cerasomes（PCs）”，用于共同輸送氧氣和化療藥物，實(shí)現(xiàn)了M-HIFU觸發(fā)的超聲成像和腫瘤原位氧和藥物的協(xié)同釋放。本研究中，作者選擇三陰性乳腺癌作為腫瘤模型，選擇阿霉素（DOX）作為模型藥物。通過將var7的巰基與PCs的Maleimide偶聯(lián)，制備了var7修飾PCs（vPCs）。M-HIFU和vPCs協(xié)同作用，可以大大減輕缺氧導(dǎo)致的MDR和EMT，提高藥物療效，減少副作用，從而顯著抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，展現(xiàn)出較好的臨床應(yīng)用前景。


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基本信息



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題目：

High Intensity Focused Ultrasound-Responsive and Ultrastable Cerasomal Perfluorocarbon Nanodroplets for Alleviating Tumor Multidrug Resistance and Epithelial–Mesenchymal Transition

期刊：ACS?NANO

影響因子：14.588??

PMID：33175487

通訊作者：梁曉龍副研究員和王凡教授

作者單位：北醫(yī)三院和北京大學(xué)

索萊寶合作產(chǎn)品：

產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品貨號

DAPI Dihydrochloride

4',6-二脒基-2-苯基吲哚二鹽酸鹽

ID2250

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摘 要


缺氧是大多數(shù)實(shí)體腫瘤的典型特征，常常導(dǎo)致多藥耐藥（MDR），并導(dǎo)致化療失敗。缺氧還可促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），加速腫瘤轉(zhuǎn)移。許多化療藥物可進(jìn)一步加重缺氧，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。因此，緩解缺氧是化療抑制MDR和EMT的必要條件。本研究中，作者構(gòu)建了一種具有聚有機(jī)硅氧烷表面原子層和pH敏感腫瘤靶向肽的超穩(wěn)定全氟化碳硅質(zhì)體納米液滴（D-vPCs-O2），用以實(shí)現(xiàn)氧氣和阿霉素（DOX）在腫瘤區(qū)域的定點(diǎn)可控遞送。利用HIFU觸發(fā)DOX和氧氣的共釋放并同時增強(qiáng)超聲成像，實(shí)現(xiàn)了成像引導(dǎo)下的藥物遞送。M-HIFU不僅觸發(fā)了納米液滴中的氧氣釋放，同時使腫瘤溫度略微升高，加速腫瘤的血流灌注量，進(jìn)一步改善腫瘤缺氧。由于硅質(zhì)體超穩(wěn)定的載藥量，總體副作用也大大降低。化療和缺氧的改善共同下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β1）的表達(dá)量，導(dǎo)致EMT減輕，從而顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。當(dāng)D-vPCs-O2+M-HIFU被用作新輔助化療時，顯著下調(diào)熱休克蛋白，從而減少高溫HIFU（H-HIFU）介導(dǎo)的高溫?zé)嵯诤蟮哪[瘤復(fù)發(fā)。化學(xué)熱療徹底根除了腫瘤，且無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，為惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、缺乏有效治療手段的三陰性乳腺癌提供了一條有前途的治療途徑。

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研究內(nèi)容及結(jié)果


1.?D-PFH-vPC具有良好的載藥穩(wěn)定性和超聲成像增強(qiáng)能力

利用四種常用的PFCs（PFP、PFH、PFOB和PFCE）制備了四種D-vPCs；同時，D-VPL是利用正常磷脂代替硅質(zhì)體制備的。通過冷凍蝕刻掃描電子顯微鏡對四種D-VPC的形態(tài)進(jìn)行了表征（圖1a），發(fā)現(xiàn)所有D-VPC均為球形，直徑相對均勻。對納米液滴的理化特性進(jìn)行分析（圖1b-h），結(jié)果顯示：研究發(fā)現(xiàn)D-PFP-vPCs缺乏形態(tài)穩(wěn)定性和載藥穩(wěn)定性；而D-PFOB-vPCs和D-PFCE-vPCs的DOX包封效率低、對M-HIFU觸發(fā)的DOX釋放反應(yīng)速度慢、缺乏增強(qiáng)超聲成像的能力。D-PFH-vPCs同時具有良好的穩(wěn)定性和增強(qiáng)超聲成像的能力。

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圖1

2.?vPCs-O2+M-HIFU可以有效緩解體外缺氧介導(dǎo)的MDR和EMT

作者首先檢測vPCs的主動腫瘤靶向能力，在溫和的酸性環(huán)境中用vPCs孵育細(xì)胞后的平均熒光強(qiáng)度是中性環(huán)境（pH7.2-7.4）中的2.5倍，顯示了var7靶向酸性腫瘤環(huán)境的能力（圖2a）。然后，檢測了載氧vPCs對腫瘤缺氧狀態(tài)的影響，結(jié)果顯示：vPCs-O2+M-HIFU與細(xì)胞共孵育后，缺氧的4T1細(xì)胞轉(zhuǎn)化為較低的缺氧狀態(tài)（圖2b）；MDR相關(guān)基因如MDR1、HIF-1α和P-gp的表達(dá)量顯著降低（圖2c、d和e）。當(dāng)用D-vPCs-O2+M-HIFU處理細(xì)胞時，與D-vPCs-N2+M-HIFU相比，DOX攝取增加了103.8%，細(xì)胞活力顯著降低62.5％，細(xì)胞凋亡活性顯著增加111.3％（圖2f-h）。綜上所述，D-vPCs-O2+M-HIFU超聲可以緩解腫瘤細(xì)胞缺氧狀態(tài)，下調(diào)MDR相關(guān)基因和蛋白表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)DOX積累。

進(jìn)一步研究了D-vPCs-O2+M-HIFU對EMT的影響。經(jīng)vPCs-O2+M-HIFU處理后，遷移和侵襲細(xì)胞數(shù)量分別顯著減少70.8%和65.4%（圖2i、j）。在D-vPCs-O2+M-HIFU處理后，與D-vPCs-N2+M-HIFU相比，遷移細(xì)胞和侵襲細(xì)胞的數(shù)量分別顯著減少了67.0%和71.6%。ELISA定量EMT標(biāo)記物的表達(dá)水平，結(jié)果如圖2k所示，vPCs-O2+M-HIFU顯著下調(diào)缺氧細(xì)胞TGF-β1和EMT標(biāo)記物如鈣粘蛋白E、Vimentin和Twist的表達(dá)水平，而低濃度DOX顯著上調(diào)其表達(dá)水平。D-vPCs-O2+M-HIFU進(jìn)一步下調(diào)已經(jīng)上調(diào)的TGF-β1和EMT標(biāo)記物。這表明vPCs-O2+M-HIFU可有效抑制腫瘤細(xì)胞的EMT轉(zhuǎn)化。

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圖2

3.?體內(nèi)熒光成像、生物分布和M-HIFU介導(dǎo)的藥物釋放研究

由于DOX不適用于活體成像，制備了Cy7-vPCs、Cy7-vPLs和Cy7-Doxil。靜脈注射給單層4T1荷瘤BALB/c小鼠，體內(nèi)熒光成像結(jié)果顯示：Cy7-vPCs+M-HIFU的腫瘤熒光強(qiáng)度曲線下面積（AUC0-72h）比Cy7-vPCs的升高4.6倍（圖3a和b）；Cy7-vPCs+HIFU的AUC0-72h比Cy7-PCs+HIFU的高1.7倍（圖3a，b）。中和的腫瘤AUC0-72h明顯低于未處理的腫瘤，進(jìn)一步顯示了var7靶向酸性腫瘤微環(huán)境的能力。

采用雙側(cè)異種移植瘤評估Cy7-vPCs和D-vPCs的M-HIFU反應(yīng)性。如圖3c所示，靜脈注射后，僅用M-HIFU超聲處理腫瘤的一側(cè)。MDA-MB-231荷瘤BALB/c裸鼠（圖3d）或4T1荷瘤鼠（圖3e）注射游離Cy7、Cy7-vPCs或Cy7-Doxil。注射Cy7-vPCs后，經(jīng)M-HIFU超聲處理的一側(cè)腫瘤的熒光明顯高于未經(jīng)超聲處理的另一側(cè)腫瘤。DOX（或Cy7）的生物分布顯示：D-vPCs+M-HIFU處理后，明顯增加了在腫瘤中的DOX累積；顯著降低了心臟中的DOX蓄積（圖3g-h）。

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圖3

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