NK細(xì)胞的安全性及其廣譜的抗腫瘤作用，使其被視為細(xì)胞治療界繼CAR-T、TCR-T等的另一個(gè)炙手可熱的當(dāng)紅炸子雞。NK細(xì)胞通過其表面激活受體和抑制受體表達(dá)的刺激信號(hào)與抑制信號(hào)來平衡對靶細(xì)胞的應(yīng)答和耐受。目前對NK細(xì)胞激活受體和抑制受體信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)制仍有待更多的探索和研究，包括通過哪些方法可以促進(jìn)NK細(xì)胞激活受體，增強(qiáng)其對抗癌細(xì)胞的功能也是目前的研究熱點(diǎn)之一。
近期發(fā)表在Communication Biology的一篇題目為：Tumor-derived NKG2D ligand sMIC reprograms NK cells to an inflammatory phenotype through CBM signalosome activation的文章通過IsoPlexis技術(shù)對NK細(xì)胞單細(xì)胞水平的功能蛋白質(zhì)檢測，探索了腫瘤微環(huán)境如何通過分泌能引發(fā)NK細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈促炎效應(yīng)的sMIC，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。該項(xiàng)研究填補(bǔ)了大家對NK細(xì)胞的抑制性信號(hào)通路機(jī)制理解的空白，并提出了避免抑制性信號(hào)通路導(dǎo)致的腫瘤免疫逃逸的可行方案。
NKG2D是幾乎在所有NK細(xì)胞表面都表達(dá)的一類激活性受體，通過結(jié)合特異性的NKG2D配體發(fā)揮激活作用。NKG2D配體通常表達(dá)在一些經(jīng)歷炎癥反應(yīng)的細(xì)胞上，如發(fā)生癌變或病毒感染的細(xì)胞。MIC是一種表達(dá)在癌變早期細(xì)胞上的NKG2D配體，其與NKG2D受體的相互作用對于NK細(xì)胞狀態(tài)的影響目前還沒有清楚的認(rèn)知。
文章解讀
在這篇文章中Dhar等研究人員探索了存在腫瘤微環(huán)境中的可溶性MIC(sMIC)和結(jié)合在細(xì)胞表面的MIC(mMIC)對NK細(xì)胞功能影響的機(jī)制。有研究表明sMIC會(huì)下調(diào)NKG2D表達(dá)，降低NK細(xì)胞的細(xì)胞毒功能。該研究團(tuán)隊(duì)通過多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)sMIC的存在會(huì)使NK細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組水平出現(xiàn)與炎癥、促腫瘤生長的細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-10、CCL1、CCL3的基因的富集。而與細(xì)胞毒功能相關(guān)的基因則發(fā)生了下調(diào)。
作者通過IsoPlexis的單細(xì)胞功能蛋白組學(xué)技術(shù)檢測了NK細(xì)胞的多功能性。發(fā)現(xiàn)與sMIC共培養(yǎng)后，NK細(xì)胞的多功能性顯著降低，同時(shí)與細(xì)胞毒功能相關(guān)的效應(yīng)細(xì)胞因子的分泌也顯著減少。在使用一種可以特異性清除sMIC的抗體后，則可以消除sMIC導(dǎo)致的這種多功能性降低及細(xì)胞毒性細(xì)胞因子減少的效應(yīng)。由此作者推斷sMIC通過CBM復(fù)合體信號(hào)通路調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒功能，且sMIC可以降低NK細(xì)胞的多功能性。
與此相反，mMIC并不會(huì)降低NK細(xì)胞的功能。作者通過殺傷試驗(yàn)和免疫印跡試驗(yàn)都證實(shí)NK細(xì)胞與表達(dá)mMIC的腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)后都表現(xiàn)出增強(qiáng)的腫瘤殺傷活性。
緊接著作者通過一個(gè)移植瘤小鼠模型對這個(gè)體外的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。將既表達(dá)sMIC，又表達(dá)mMIC的胰腺癌細(xì)胞移植給小鼠，然后給予小鼠NK細(xì)胞治療。小鼠腫瘤病灶并未因NK細(xì)胞的治療得到有效清除，反而增大，且因疾病進(jìn)展而發(fā)生死亡；但給予NK細(xì)胞治療同時(shí)給予小鼠抗sMIC抗體治療時(shí)，小鼠腫瘤病灶則得到顯著的清除并獲得更好的生存，這與體外試驗(yàn)的結(jié)論是一致的。
該研究讓大家對于促進(jìn)腫瘤生長和疾病進(jìn)展的NK細(xì)胞促炎反應(yīng)的機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí)。能更深入地了解由刺激信號(hào)和抑制信號(hào)共同平衡調(diào)節(jié)的NK細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，以及由抑制信號(hào)介導(dǎo)的促腫瘤效應(yīng)如何可以被消除掉。對于目前開展的一系列NK或CAR-NK療法的研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。IsoPlexis技術(shù)從單細(xì)胞維度驗(yàn)證了sMIC對NK細(xì)胞免疫應(yīng)答功能的影響，對于研究NK細(xì)胞激活受體和抑制受體信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)制是非常有幫助的。
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