血腦屏障
? ? ? ?血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是巨大的、多細(xì)胞的動(dòng)態(tài)接口/界面，通過(guò)嚴(yán)格控制特定營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（如氨基酸、葡萄糖、核苷和脂肪酸）從脈管系統(tǒng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）細(xì)胞外液，并限制如神經(jīng)毒性物質(zhì)等有害外源分子的進(jìn)入，來(lái)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。
? ? ? ?整個(gè)人腦中的致密血管網(wǎng)絡(luò)（左圖），由血管平滑肌細(xì)胞包裹的較大管徑小動(dòng)脈分支進(jìn)入微血管系統(tǒng)（稱為神經(jīng)血管單位，右圖），然后匯聚到小靜脈（未顯示）。
圖1. 腦血管的解剖結(jié)構(gòu)（Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021.）
大腦傳遞技術(shù)如何實(shí)現(xiàn)跨血腦屏障？
? ? ? ?在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開(kāi)發(fā)中，實(shí)現(xiàn)充分的跨血腦屏障傳遞是一個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。大腦傳遞技術(shù)大致分為侵入性和非侵入性技術(shù)。如腦深部刺激、直接大腦注射等侵入性方式，及納米顆粒系統(tǒng)、經(jīng)鼻腔靶向腦遞送系統(tǒng)、病毒載體系統(tǒng)（利用AAV-PHP.eB/PHP.S/CAP-B10、狂犬病毒RV）等非侵入性方式。
圖2. 大腦傳遞技術(shù)（Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021. modified）
圖3. 病毒跨血腦屏障機(jī)制（Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021.）
用于神經(jīng)學(xué)的工具病毒——AAV
? ? ? ?腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus， AAV）是一類細(xì)小病毒，通常需要腺病毒或皰疹病毒幫助其在體內(nèi)復(fù)制擴(kuò)增。基因組分為復(fù)制（REP)和衣殼蛋白（CAP）兩個(gè)編碼區(qū)。
? ? ? ?重組腺相關(guān)病毒（recombinant AAV，rAAV）是利用AAV2型基因組與不同血清型的衣殼蛋白結(jié)合產(chǎn)生的混合病毒載體。通常我們所說(shuō)的AAV其實(shí)是rAAV。
AAV在跨血腦屏障中的應(yīng)用
AAV-PHP.eB轉(zhuǎn)導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，AAV-PHP.S轉(zhuǎn)導(dǎo)周圍神經(jīng)系統(tǒng)
? ? ? ?使用AAV重組病毒載體治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，一般選用AAV9的血清型以穿越血腦屏障，隨著新型AAV外殼AAVPHP.B、AAVPHP.eB、AAVPHP.S的出場(chǎng)，靜脈到血腦屏障可以實(shí)現(xiàn)一步跨越！
注射體積：小鼠100-200nl，大鼠500nl（病毒滴度高時(shí)可適當(dāng)稀釋）
病毒劑量：PHP.eB：1.0E+11vg；PHP.S：1.0E+12vg
病毒要求：能跨血腦屏障
注射方式：尾靜脈注射
轉(zhuǎn)導(dǎo)效率：PHP.eB感染69%皮層神經(jīng)元，55% 紋狀體神經(jīng)元；PHP.S感染82%的DRG（背根神經(jīng)節(jié)）神經(jīng)元，也可感染心臟和腸道神經(jīng)元。
新型AAV變體跨血腦屏障
? ? ? ?一種新型腺相關(guān)病毒（AAV）變體——AAV.CAP-B10，該載體能夠通過(guò)血液注射突破血腦屏障，靶向神經(jīng)細(xì)胞，同時(shí)不會(huì)在肝臟富集，避免了可能引起的肝臟毒性副作用，為腦部疾病提供了一種更安全、更有效的治療選擇。該AAV變體在小鼠和狨猴模型中均得到了驗(yàn)證，這為向臨床轉(zhuǎn)化鋪平了道路。
參考文獻(xiàn)
? ? ? ?[1]Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Strategies for delivering therapeutics across the blood-brain barrier. Nat Rev Drug Discov. 2021 May;20(5):362-383.
? ? ? ?[2]Chan KY, Jang MJ, Yoo BB, et al. Engineered AAVs for efficient noninvasive gene delivery to the central and peripheral nervous systems. Nat Neurosci. 2017 Aug;20(8):1172-1179.
? ? ? ?[3]Goertsen D, Flytzanis NC, Goeden N, et al. AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset. Nat Neurosci. 2022 Jan;25(1):106-115.
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