? 2015年6月8日， 國際腫瘤學研究頂尖雜志《Cancer Cell》（5年平均影響因子：27.238）發表了尚永豐院士團隊的最新研究成果。該篇文章通過GATA3/G9A/NuRD(MTA3)的ChIP-seq分析證明它們能調控包括轉錄因子ZEB2在內的一系列與上皮/間質轉化和乳腺癌細胞侵襲轉移有關的基因，揭示了GATA3和ZEB2之間的負反饋調節失常促進乳腺癌轉移的機制，對乳腺癌的精準醫療具有重要意義。
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北京大學醫學部/天津醫科大學尚永豐院士和天津醫科大學王艷教授為共同責任作者。其中這篇文章中ChIP-seq測序部分工作在北京博奧晶典生物技術有限公司完成。尚永豐院士主要研究方向是基因轉錄調控的表觀遺傳機制及性激素相關婦科腫瘤分子機理的研究。曾在世界上首次建立哺乳動物細胞染色質免疫沉淀技術（ChIP），為研究DNA與蛋白質的相互作用做出了重要貢獻。2009年當選中國科學院生命科學和醫學學部院士。
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乳腺癌在女性惡性腫瘤發病率中位居第一，自20世紀70年代末開始全球乳腺癌發病率一直呈上升趨勢。中國不是乳腺癌的高發國家，但不宜樂觀，近年我國乳腺癌發病率的增長速度卻高出高發國家1～2個百分點。原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌細胞喪失了正常細胞的特性，細胞之間連接松散，容易脫落。癌細胞一旦脫落，游離的癌細胞可以隨血液或淋巴液播散全身，形成轉移，危及生命。
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? GATA3屬于GATA轉錄因子家族，是重要的分化調節因子，不僅能促進乳腺細胞的分化，同樣能促進乳腺癌細胞的分化，與乳腺癌的預后也可能相關。但目前對于GATA3的作用分子機制仍知之甚少。
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? 轉移相關基因蛋白MTA是近年來乳腺癌研究的焦點，每一種MTA蛋白在細胞的特殊階段有獨特的表達模式。這些蛋白質在正常乳腺組織和乳腺癌中調節激素反應。
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?在該文章中研究人員發現了一個以GATA3為核心的轉錄抑制復合體，它的組成包括組蛋白甲基轉移酶G9A和以MTA3為組分的NuRD復合體。通過GATA3/G9A/NuRD(MTA3)的ChIP-seq分析證明它們能調控包括轉錄因子ZEB2在內的一系列與上皮/間質轉化和乳腺癌細胞侵襲轉移有關的基因。證實了GATA3/G9A/NuRD（MTA3）復合體在體外能夠抑制乳腺癌細胞的侵襲，在活體內也能抑制乳腺癌轉移的作用。此外，實驗發現，在乳腺癌細胞轉移過程中，GATA3、G9A和MTA3的基因表達水平均下調，從而提高了ZEB2的表達。進一步的實驗發現轉錄因子ZEB2可以招募G9A/NuRD(MTA1)復合體而抑制G9A 和MTA3的表達。本研究最終發現GATA3和ZEB2介導的負反饋循環的機能障礙對乳腺癌轉移的影響。
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u原文摘要
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How loss-of-function of GATA3 contributes to the development of breast cancer is poorly understood. Here, we report that GATA3 nucleates a transcription repression program composed of G9A and MTA3-, but not MTA1- or MTA2-, constituted NuRD complex. Genome-wide analysis of the GATA3/G9A/NuRD(MTA3) targets identified a cohort of genes including ZEB2 that are critically involved in epithelial-to-mesenchymal transition and cell invasion. We demonstrate that the GATA3/G9A/NuRD(MTA3) complex inhibits the invasive potential of breast cancer cells in vitro and suppresses breast cancer metastasis in vivo. Strikingly, the expression of GATA3, G9A, and MTA3 is concurrently downregulated during breast cancer progression, leading to an elevated expression of ZEB2, which, in turn, represses the expression of G9A and MTA3 through the recruitment of G9A/NuRD(MTA1).
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u作者簡介
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尚永豐
男，1964年6月生，漢族，甘肅省通渭縣人。1999年畢業于美國賓夕法尼亞州立大學，獲博士學位。1999年至2002年在美國哈佛大學進行博士后工作。2009年當選為中國科學院生命科學和醫學學部院士?，F為天津醫科大學校長、北京大學基礎醫學院生物化學與分子生物學系教授。主要從事基因轉錄調控的表觀遺傳機制及性激素相關婦科腫瘤分子機理的研究。提出、驗證并從分子機理上詮釋了雌激素受體轉錄起始復合體在靶基因啟動子上循環反復結合的假說以及雌激素受體所介導的基因轉錄具有“雙相性”和“兩維性”的特點，為基因轉錄調控的理論增添了新的內容；揭示了雌激素受體拮抗劑三苯氧胺誘發子宮內膜癌的分子機理，克隆了多個腫瘤相關基因，對腫瘤分子生物學的理論發展有重要意義；揭示了組蛋白去乙酰化和組蛋白去甲基化在染色質重塑中協調作用的機理，對認識表觀遺傳調控的分子機制具有創新性的理論意義；在世界上首次建立了哺乳動物細胞染色質免疫沉淀技術(ChIP)，對DNA與蛋白質相互作用的研究做出了貢獻。多年來在《Cell》、《Nature》和《Science》等雜志上發表了一系列的研究論文。
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