肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)，又名“漸凍癥”，也稱為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(MND)或Lou Gehrig病，是一種影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。ALS的主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的骨骼肌無力、肌萎縮、肌束顫動(dòng)和延髓麻痹，會(huì)伴隨病程發(fā)展而逐漸惡化，甚至?xí)绊懞粑。瑢?dǎo)致呼吸困難。發(fā)病高峰期通常發(fā)生在45歲以上，男性發(fā)病率高于女性。
ALS的病理特征是受影響的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)會(huì)出現(xiàn)異常的蛋白質(zhì)聚集，形成包涵體。這些包涵體的主要成分通常是TDP-43蛋白。然而，在某些遺傳性ALS病例中，如果存在SOD1或FUS基因的突變，相應(yīng)的包涵體則主要為SOD1蛋白或FUS蛋白。ALS研究的關(guān)鍵靶點(diǎn)主要包括SOD1、TDP-43、VCP、FUS、C9ORF72等。
TDP-43
TDP-43蛋白在所有細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)，由TARDBP基因編碼，能夠與DNA和RNA進(jìn)行結(jié)合，在RNA轉(zhuǎn)錄、選擇性剪切和mRNA的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)方面都發(fā)揮著重要的功能。生理?xiàng)l件下，TDP-43具有核內(nèi)和胞質(zhì)穿梭的能力，但會(huì)優(yōu)先在核內(nèi)發(fā)揮功能；而在病理?xiàng)l件下，當(dāng)發(fā)生突變或在一定的細(xì)胞應(yīng)激下，TDP-43可轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中，呈現(xiàn)高度磷酸化或者泛素化，導(dǎo)致溶解性大大降低，導(dǎo)致細(xì)胞毒性的產(chǎn)生。TDP-43蛋白質(zhì)異常聚積，其在細(xì)胞質(zhì)的錯(cuò)誤定位是ALS的一個(gè)重要病理標(biāo)志。
SOD1
SOD1是一種重要的抗氧化酶，屬于金屬酶家族，它是一種豐富的細(xì)胞質(zhì)和線粒體酶，尤其在神經(jīng)元中高表達(dá)，通過分解超氧化物自由基來清除超氧化物分子。SOD1是第一個(gè)在細(xì)胞外囊泡(EVs)中檢測(cè)到的ALS相關(guān)蛋白。約10%的ALS病例為家族性(fALS)，其中20%的fALS由SOD1基因突變引起；而散發(fā)性ALS(sALS)也可能與SOD1蛋白異常聚集有關(guān)。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中含有SOD1的細(xì)胞內(nèi)包涵體是ALS的標(biāo)志，但具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。
FUS
FUS是一種DNA/RNA結(jié)合蛋白，在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、前體mRNA剪接和DNA損傷反應(yīng)中發(fā)揮作用。FUS的突變常見于ALS和額顳葉變性(FTLD)患者，其突變(尤其是C端PY-NLS結(jié)構(gòu)域的突變)會(huì)讓FUS蛋白“迷路”，無法正常進(jìn)入細(xì)胞核，反而在細(xì)胞質(zhì)中堆積成團(tuán)。這些異常聚集的FUS蛋白像“垃圾”一樣堵塞細(xì)胞，干擾正常功能。
VCP
VCP(Valosin-containing protein)，也被稱為p97，是三磷酸腺苷(ATP酶)AAA家族的重要保守成員，與多種細(xì)胞活性相關(guān)。它在細(xì)胞內(nèi)含量豐富且結(jié)構(gòu)保守，通常以同源六聚體形式存在。VCP蛋白參與了多種重要的細(xì)胞生物學(xué)過程，包括蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控、自噬、染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)、免疫信號(hào)傳導(dǎo)等。VCP是ALS的重要致病基因之一，其突變通過破壞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、線粒體功能和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。
ALS熱門研究靶點(diǎn)及優(yōu)質(zhì)抗體研究工具詳見下表：
