摘要 瘦素是脂肪組織表達(dá)的一種調(diào)節(jié)能量的激素。隨著對(duì)瘦素的進(jìn)一步研究 ,人們對(duì)其作用已不再限于肥胖和消瘦的范疇。瘦素與腫瘤血管的生成和腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān) ;瘦素參與了腫瘤的病理生理過程。 瘦素是由肥胖基因編碼的一種蛋白質(zhì)產(chǎn)物。成熟的瘦素是由 146個(gè)氨基酸組成 ,并以游離和結(jié)合兩種狀態(tài)存在 ,游離態(tài)是其活性形式。瘦素結(jié)構(gòu)與細(xì)胞因子中的長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)很相似 ,可見瘦素與細(xì)胞因子之間有著密切的聯(lián)系 。瘦素作為一種內(nèi)分泌激素 ,具有廣泛的生物學(xué)作用。現(xiàn)在對(duì)瘦素作用的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過肥胖與消瘦的范疇 ,本文就瘦素與腫瘤關(guān)系研究中的進(jìn)展作一綜述。
1瘦素與各種腫瘤的關(guān)系
1.1瘦素與前列腺癌
??? Stattin等研究發(fā)現(xiàn) ,在正常前列腺組織、高分化的前列腺內(nèi)皮瘤、前列腺上皮細(xì)胞中均可檢測(cè)到瘦素受體 ,它可能刺激前列腺癌的生長(zhǎng)和血管生成。適當(dāng)提高血清瘦素水平 ,可促進(jìn)前列腺癌向晚期發(fā)展 ,故認(rèn)為瘦素可能與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)。 Chang等認(rèn)為 ,瘦素可能通過影響睪丸激素以及與肥胖因子的作用 ,進(jìn)而影響前列腺癌的發(fā)生的危險(xiǎn)性 ,但也有血清瘦素水平與前列腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性無關(guān)的報(bào)道。 1.2瘦素與乳腺癌體外研究發(fā)現(xiàn) ,肥胖婦女因瘦素水平增高而促進(jìn)腫瘤的形成。瘦素可使乳腺上皮細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞的數(shù)量增長(zhǎng) ,增長(zhǎng)率分別為 50%和 13.8%,其受體在兩種細(xì)胞上均有表達(dá) ,說明瘦素可引起乳腺細(xì)胞的增生和乳腺癌的發(fā)生 ,但瘦素與乳腺癌的關(guān)系尚無一致性結(jié)論。
?1.3瘦素與胃癌
?? 胃癌的病死率居我國(guó)惡性腫瘤之首 ,其產(chǎn)生源于多種因素的綜合作用。 Mix等采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶聯(lián)反應(yīng)法 ( RT-RCR)檢測(cè)到人初代胃上皮培養(yǎng)細(xì)胞及人家胃癌細(xì)胞株 ( AGS)存在瘦素表達(dá)。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過免疫組化法檢測(cè)出胃腸化生組織 ,輕度上皮異常增生、中度上皮異常增生、重度上皮異常增生和腸內(nèi)型胃腺癌中分別有 80.0%( 16/20)、86.3%( 25/30)、86.7%( 26/30)、93.3% ( 28/30)、91.3%( 55/60)表達(dá)瘦素和 ob-R5]。現(xiàn)國(guó)內(nèi)外學(xué)者已達(dá)成共識(shí) :幽門螺桿菌 ( HP)是胃癌發(fā)生的一個(gè)主要病因 ,感染 HP后胃粘膜組織瘦素蛋白及信使核糖核酸 ( mRNA)表達(dá)明顯增加 ,根治 HP后瘦素明顯減少。瘦素在胃粘膜炎癥中發(fā)揮作用 ,HP感染后瘦素正調(diào)節(jié) PH值,加重胃粘膜損害。瘦素還影響胃蛋白酶和 (或)胃酸分泌。有學(xué)者用免疫染色法證實(shí)胃癌組織局部過度表達(dá)瘦素及其受體 。胃癌組織及細(xì)胞株普遍存在瘦素及 ob-R的表達(dá) ,且胃癌組織中瘦素及 ob-R的表達(dá)存在異質(zhì)性 ,其分子學(xué)機(jī)制可能為 :瘦素通過 JAK-STAT途徑和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 2( ERK2)信號(hào)傳遞通路誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞增殖 ;其中瘦素誘導(dǎo) STAT3磷酸化依賴于激活的 ERK2,同時(shí)瘦素增強(qiáng)蛋白酪氨酸磷酸酶 2( SHP2)磷酸化 ,并促進(jìn)與生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白 2( Grb2)結(jié)合(此反應(yīng)為 ERK2信號(hào)通路中間步驟之一 ),促進(jìn) ERK2信號(hào)通路的傳遞。當(dāng)抑制 JAK則顯著降低瘦素介導(dǎo)的 ERK2和 STAT3磷酸化及癌細(xì)胞增殖 ,抑制 SHP2則僅降低局部癌細(xì)胞的增殖。
1.4瘦素與結(jié)直腸癌
?? 結(jié)直腸癌的發(fā)生是多因素作用、多階段漸進(jìn)的發(fā)生過程。在眾多病因中 ,肥胖等因素是結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素 ,而高脂肪、高蛋白質(zhì)飲食則是肯定危險(xiǎn)因素 ,并且是對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生影響最為明顯的環(huán)境因素。 Liu等8]體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明 ,瘦素刺激腸癌細(xì)胞株 HT129生長(zhǎng)、增殖和原癌基因 c-fos蛋白的表達(dá)。人體內(nèi)干預(yù)試驗(yàn)中也觀察到 ,通過提高飲食中的脂肪含量可以引起瘦素濃度升高及脂肪組織的增加。由于飲食中脂肪含量增加 ,導(dǎo)致結(jié)腸細(xì)胞增生、 c-fos蛋白表達(dá)和異常的肛竇病變 ( ACF)提高 ,且血清中瘦素濃度與結(jié)腸細(xì)胞的增生和 ACF之間有明顯的相關(guān)性 ,高脂肪飲食通過提高血清中瘦素水平而促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞增生和癌癥的形成。 Hardwick等9]采用免疫印跡和免疫組化技術(shù)觀察 ob-R在體外對(duì) HT29細(xì)胞株和在人類大腸組織中的表達(dá)情況 ,結(jié)果表明 ,ob-R在人類結(jié)腸癌細(xì)胞株和人類大腸組織中表達(dá)。由于瘦素刺激導(dǎo)致 p42或 p44有絲分裂活化的蛋白激酶磷酸化而增加體內(nèi)細(xì)胞增生 ,因此認(rèn)為瘦素是大腸癌上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子。同時(shí) ,瘦素還可作為觀察體育活動(dòng)預(yù)防肥胖所致大腸癌發(fā)生的一項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)。
1.5瘦素與肝癌
??? 原發(fā)性肝癌的病因不明 ,與肝硬化、病毒性肝炎、黃曲霉素等可能相關(guān) ,但其機(jī)制尚未明了。 Wang等10]用免疫組化染色法測(cè)定人肝癌細(xì)胞株 SMMC-7721和張氏肝細(xì)胞株中瘦素和 ob-R的表達(dá) ,得出瘦素在 36例肝癌標(biāo)本無瘤肝組織中全部為中度及重度表達(dá) ,肝細(xì)胞肝癌 ( HCC)組織僅 72.22%( 26/36)輕度表達(dá) ; ob-R在 36例肝癌標(biāo)本無瘤肝組織中 83.3%中度及重度表達(dá) , HCC組織僅 30.56%( 11/36)輕度表達(dá)。用四甲基偶氮唑鹽微量酶反應(yīng)比色 ( MTY)法得出瘦素抑制張氏肝細(xì)胞增殖 ,對(duì)肝癌細(xì)胞增殖影響小。 Wang等測(cè)定 31例,肝癌合并肝硬化患者、 25例 · 未合并肝硬化患者和 25例對(duì)照病例發(fā)現(xiàn) :無論是否為合并肝硬化的肝癌患者 ,其血清瘦素都增加 ,說明瘦素與肝硬化向肝癌的發(fā)展沒有必然的聯(lián)系。但流行病學(xué)研究表明 :肥胖癥為 HCC合并酒精性肝病、不明原因肝硬化的危險(xiǎn)度因子 ,無論是否合并肝癌 ,肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平均明顯高于正常對(duì)照組,瘦素可能是肝炎后肝硬化向肝癌發(fā)展的成因之一。瘦素促進(jìn)肝臟細(xì)胞和肝癌細(xì)胞增殖 ,為一個(gè)重要致癌因素。國(guó)內(nèi) Wang等研究表明 ,與肝癌相鄰的正常肝細(xì)胞瘦素及 ob-R水平比肝癌細(xì)胞明顯升高 ,1/4肝癌組織不表達(dá)瘦素 ,2/3肝癌組織不表達(dá) ob-R。該研究提示體內(nèi)瘦素為肝組織內(nèi)分泌或旁分泌生長(zhǎng)因子 ,且與肝硬化和肝癌血管的發(fā)生相關(guān)。 Elinav等用 Hep3B細(xì)胞轉(zhuǎn)染無胸腺小鼠后連續(xù) 6周每日靜脈注射瘦素 ,小鼠腫瘤直徑明顯縮小 ,生存明顯增加 ,外周靜脈自然殺傷細(xì)胞 ( NK細(xì)胞 )數(shù)目明顯增加。瘦素在重度聯(lián)合免疫缺陷病 ( SCID)小鼠也表現(xiàn)為腫瘤抑制作用。相反 ,NK細(xì)胞缺乏的 SCID小鼠因?qū)κ菟責(zé)o反應(yīng)而致使腫瘤發(fā)展。瘦素抑制肝腫瘤細(xì)胞的增殖呈劑量依賴性 ,其機(jī)制為瘦素增加原發(fā)性肝細(xì)胞癌株 STAT2和細(xì)胞因子信號(hào)抑制物 1( SOCSl)之 mRNA表達(dá) ,提高 NK細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性 ,具有免疫調(diào)節(jié)活性 ,同時(shí)直接抑制腫瘤增殖 ,這為瘦素治療腫瘤提供了研究方向。
1.6瘦素與胰腺癌
胰腺癌是一種預(yù)后很差的惡性腫瘤 ,其病因不明。有隊(duì)列研究對(duì) 16年隨訪過程中發(fā)生的胰腺癌病例進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn) ,男、女性肥胖者 體質(zhì)量指數(shù) ( BMI)=30]發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性顯著升高 14]。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究報(bào)道了男、女性 ( ≥55歲)隨 BMI增加而胰腺癌危險(xiǎn)性升高。而肥胖患者血清中瘦素大部分以游離形式存在 ,合成的多少取決于脂肪細(xì)胞體積的大小 ,瘦素與 BMI呈正相關(guān) ,與脂肪百分比正相關(guān)。另有學(xué)者報(bào)道 ,消瘦的胰腺癌患者與正常人群相比 ,瘦素水平降低。體質(zhì)量降低與瘦素水平是否相關(guān)尚存在爭(zhēng)議。 Somasunda用 0.4μg/L、4.0μg/L兩種濃度瘦素在 24h和 48h滴加到胰腺癌細(xì)胞株 ( PANC-1)培養(yǎng)液中 ,瘦素抑制胰腺癌細(xì)胞增殖 ,其中對(duì) PANC-1抑制高峰出現(xiàn)在 48h,瘦素是否對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖存在負(fù)反饋有待進(jìn)一步研究。
?1.7瘦素與白血病關(guān)于瘦素與白血病的研究報(bào)道不多。用白血病的大鼠模型做試驗(yàn) ,發(fā)現(xiàn)抗瘦素抗體可抑制白血病的發(fā)展 ,這將為白血病的治療提供新思路。盡管瘦素不是影響白血病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但骨髓中的分泌可在一定程度上影響血細(xì)胞和白血病細(xì)胞的功能 。血清瘦素在白血病中的作用機(jī)制及其預(yù)后價(jià)值有待于進(jìn)一步研究。展望近來盡管對(duì)瘦素研究較多 ,并發(fā)現(xiàn)它在腫瘤疾病中有所變化,但它與腫瘤的關(guān)系尚需深入研究 ,以早日明確瘦素在上述疾病的早期診斷、療效觀察及相關(guān)新藥研究中的作用和意義。
王鴻博 張?zhí)N 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生2007年 12月第 45卷第 22期
(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院高干病房 天津 300052)
參考文獻(xiàn) 略
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