01抗體藥開發(fā)流程
單克隆抗體因其特異性和安全性，可以說是治療癌癥等疑難雜癥的“靈丹妙藥”，也是當(dāng)今發(fā)展最快的藥物種類。然而，抗體藥研發(fā)是一項耗資巨大而且時間漫長的工程，僅臨床前開發(fā)階段就至少花費3-5年時間，且需幾百萬甚至幾千萬美金的投入。
抗體藥開發(fā)流程示意圖
02抗體藥臨床前開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)
隨著腫瘤免疫機制研究不斷深入，越來越多有潛力的候選藥物出現(xiàn)在人們的視野中。面對眾多藥物靶點，如何搶占先機，快速完成抗體藥臨床前開發(fā)并推進到臨床試驗，是現(xiàn)階段藥企最關(guān)心的問題。因為公司的估值很大程度上依賴于誰做出了第一個符合期望的臨床報告。
而抗體先導(dǎo)分子發(fā)現(xiàn)是臨床前藥物開發(fā)（單抗藥物，ADC和CAR-T細胞治療等）的必經(jīng)之路，好的抗體先導(dǎo)分子是抗體藥物開發(fā)的基礎(chǔ)。
由于抗體藥開發(fā)過程的復(fù)雜性和不可預(yù)測性，抗體先導(dǎo)分子發(fā)現(xiàn)無法保證成功率，這也是目前抗體藥開發(fā)的瓶頸所在。
總而言之，時間成本和風(fēng)險是藥企關(guān)心的兩大主要問題。
03締碼先導(dǎo)抗體開發(fā)解決方案
為了幫助藥企加快抗體藥臨床前開發(fā)的步伐，締碼生物搭建了獨有的單B細胞開發(fā)平臺，利用DimAb?重組單克隆抗體平臺，啟動了“All Druggable Targets (ADT)”先導(dǎo)抗體分子開發(fā)項目。締碼生物將針對所有可成藥靶點制備DimAb? 先導(dǎo)抗體分子和相應(yīng)的DimAb? B細胞種子庫。
締碼先導(dǎo)抗體分子項目合作流程
04DimAb?先導(dǎo)抗體分子的優(yōu)勢
締碼先導(dǎo)抗體開發(fā)從前期抗原制備，到后期的快速篩選，都有其獨特的優(yōu)勢：
功能性蛋白：開發(fā)用于治療的單克隆抗體，關(guān)鍵之一就是制備最接近天然狀態(tài)的靶蛋白作為免疫原。80%-90%的藥靶都是穿膜蛋白，而這一直是業(yè)界難以解決的痛點問題。締碼研發(fā)團隊具有多年的生物活性蛋白表達純化經(jīng)驗和抗體開發(fā)經(jīng)驗，專注于哺乳動物表達系統(tǒng)，擁有成熟的的ECD融合蛋白表達平臺和全長膜蛋白表達平臺（病毒樣顆粒VLP/外泌體Exosome/納米膜顆粒MNPs/Synthetic Nanodisc合成納米盤/去垢劑-蛋白Detergent）。
DimAb? B細胞種子庫：針對不同腫瘤免疫靶點，將具有活性的靶點蛋白作為抗原來免疫動物，富集大量針對該靶點，能分泌特異性抗體的B細胞，凍存并建立獨有的DimAb? B細胞種子庫。這些B細胞已經(jīng)預(yù)先通過FACS驗證可以與特異性抗原蛋白結(jié)合。
DimAb?B細胞種子庫優(yōu)勢
DimAb? 先導(dǎo)抗體分子：締碼生物從每個B細胞種子庫中通過流式鑒定篩選出具有成藥潛力的先導(dǎo)抗體分子。企業(yè)只需直接引進預(yù)先驗證的DimAb?先導(dǎo)抗體進行體外和體內(nèi)功能驗證，從而快速推進到工藝開發(fā)和臨床試驗階段，極大地降低了臨床前開發(fā)的風(fēng)險和時間。
DimAb?先導(dǎo)抗體分子項目優(yōu)勢
目前締碼生物已經(jīng)完成了200多個藥靶項目的先導(dǎo)抗體開發(fā)和B細胞種子庫的制備，以現(xiàn)貨產(chǎn)品的形式向客戶提供產(chǎn)品，承擔(dān)了藥企先導(dǎo)開發(fā)的風(fēng)險，并幫助藥企節(jié)省臨床前開發(fā)的時間。
05研究案例：BCMA-先導(dǎo)抗體分子開發(fā)及CAR-T應(yīng)用
目前，我們的一位合作伙伴已經(jīng)使用締碼BCMA先導(dǎo)分子開展CAR-T相關(guān)項目，并已啟動臨床研究，其初步的數(shù)據(jù)令人鼓舞。
BCMA-DimAb?先導(dǎo)抗體分子項目開發(fā)流程
BCMA-B細胞種子庫：我們從經(jīng)BCMA蛋白免疫的兔血清中分離出3~5 X108B細胞，并快速凍存至液氮中，作為BCMA-B細胞種子庫長期保存。
BCMA先導(dǎo)抗體分子：從4mL兔全血中，我們篩選出70個ELISA陽性的B細胞克隆，其中，13個克隆呈現(xiàn)流式陽性。我們對這13個克隆進行單抗克隆和測序，并將其中5個克隆人源化后應(yīng)用于CAR-T研究，體外和體內(nèi)藥效結(jié)果顯示，我們的CAR展示出比對標(biāo)CAR結(jié)構(gòu)更強的腫瘤殺傷效靶比（一種FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的CAR結(jié)構(gòu)）。
Phylogenetic analysis of 13 different Anti-BCMA DimAb clones
A) heavy chain and B) Light chain. All these clones work for flow application. The boxed regions indicate heavy and light chains of the same clone come from the same lineage group.
Epitope comparison between different anti-BCMA DimAb clones and anti-BCMA huC11D5.3 clone (Bluebird bb2121).
ELISA plate was coated with recombinant BCMA-hFc fusion protein, followed by pre-blocking with huC11D5.3 antibody (Grey bar) or rabbit control IgG (Black bar) and then different rabbit DimAbs antibodies were added to check the competitive inhibition of huC11D5.3. One clone exhibits the strongest inhibition (Red bar). This data indicated that one clone binds to the same epitope as bb2121.
Humanization of anti-BCMA mAbs. The preliminary tumor cell killing efficacy testing data is proprietary. It indicated that our humanized CARs are comparable or better than control.
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網(wǎng)址| www.dimabio.cn