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Leptin?與創(chuàng)傷修復(fù)?

　　??????? 創(chuàng)傷修復(fù)是一個復(fù)雜的病理過程
,可分為三個胃、腸等均亦發(fā)現(xiàn)有ob?基因的表達(dá)。重疊階段:止血與炎癥反應(yīng)期、ob?基因編碼脂肪組織特異性mRNA?,?翻譯成167?改建期。創(chuàng)傷不僅使身體局部發(fā)生一系列的變化,?

,其中包括多種細(xì)胞、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)之間錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作用與關(guān)系,因此它涉及細(xì)胞運(yùn)動、黏附、通訊、增殖和分化等細(xì)胞生物學(xué)的各個方面。同時創(chuàng)傷修復(fù)又是一個非常有序的過程。Leptin?亦稱瘦素、消脂素,是一種脂肪組織特異性分泌的蛋白活性因子。近年來的研究發(fā)現(xiàn),leptin?在創(chuàng)傷的修復(fù)過程中發(fā)揮著重要的作用,使之有可能成為一種新型創(chuàng)傷修復(fù)、創(chuàng)傷代謝改善調(diào)節(jié)藥物[1]?。本文就leptin?的結(jié)構(gòu)和主要功能,以及對應(yīng)于上述三個階段,leptin?在創(chuàng)傷的炎癥反應(yīng)、促進(jìn)創(chuàng)傷部位血管的再生、成纖維細(xì)胞的增殖和上皮再生、合成和分泌膠原等幾個主要方面作一綜述。
　　1?Leptin?的結(jié)構(gòu)與功能
1994?年,Zhang?等[2]?從肥胖小鼠中克隆到肥胖基因(obese2gene?,ob2gene)?。不久,小鼠、大鼠和人類的ob?基因相繼被克隆并定位。人ob?基因位于7q311?3,?為單拷貝基因。ob?基因只在成熟的脂肪組織中表達(dá),并且不同部位脂肪組織中的表達(dá)量各不相同。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為皮下脂肪較內(nèi)臟脂肪的表達(dá)低,最高表達(dá)部位通常在附睪(男性)?和腎周組織;也有人認(rèn)為皮下脂肪組織ob2mRNA?水平較網(wǎng)膜、腹膜后和腸系膜脂肪組織高。其它組織如腦、
收稿日期:2006208217?;?修回日期:2006210219?
個氨基酸的蛋白質(zhì),具有分泌蛋白的性質(zhì),其N?末端有21?個氨基酸殘基的信號肽,在循環(huán)血液中信號肽被切掉而成為146?個氨基酸的leptin?,?其活性部位為106～140?個氨基酸殘基。Leptin?分子中有4?個α2螺旋,它們呈升2升2降2降排列,折疊成獨(dú)特的四螺旋結(jié)構(gòu)。Leptin?含有兩個半胱氨酸殘基
(Cys96?和Cys146)?,它們形成鏈內(nèi)二硫鍵結(jié)構(gòu),這個二硫鍵結(jié)構(gòu)對leptin?分子的正確折疊、與受體的結(jié)合、發(fā)揮生物功能具有重要作用。Leptin?分子α2?螺旋的長度和三維空間位置、二硫鍵位置和構(gòu)建的計(jì)算機(jī)模型等方面的數(shù)據(jù)表明,leptin?屬于長螺旋細(xì)胞因子家族,這個家族包括IL22?、睫狀神經(jīng)抑制因子和粒細(xì)胞集落刺激因子等蛋白,它們主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng),并參與組織的修復(fù)。Leptin?分子的改變能引起一些生理功能的改變。研究表明:?構(gòu)建leptin22256?肽段、1162130?肽段和1162122?肽段等leptin?類似物都具有獨(dú)立的生物活性。Leptin?分子量約16000?,?由脂肪細(xì)胞合成后以內(nèi)分泌、自分泌或旁分泌的形式作用于分布在大腦脈絡(luò)叢、下丘腦、肝、胰腺、肺及腎臟等部位的lep2?tin?受體,通過下丘腦2垂體2外周器官途徑發(fā)揮一系列中樞性效應(yīng),同時還能作用于許多外周組織細(xì)胞以自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮直接外周生理作用。Leptin?與胰島素、糖皮質(zhì)激素等多種細(xì)胞因子存在聯(lián)系,在與下丘腦特異受體結(jié)合后參與造血、生殖、發(fā)熱、血管新生、缺血/?再灌注創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng)以及免疫應(yīng)答等作用。在感染、腫瘤、創(chuàng)傷等多種病理?xiàng)l件下leptin?的水平均有改變。

　　2?Leptin?受體及其信號通路
Leptin?發(fā)揮其生理作用是通過其受體介導(dǎo)的,?隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,在leptin?受體的基因表達(dá)、結(jié)構(gòu)、功能等方面的研究取得了一些進(jìn)展。小鼠的ob2R?mRNA?呈單個帶狀,長度約51?1kb?。后來又通過對糖尿病模型db/?db?小鼠的研究,發(fā)現(xiàn)小鼠的ob2R?基因圖中4?號染色體的51?1cm?間隔內(nèi)包含有db?位點(diǎn),它存在于脈絡(luò)神經(jīng)叢以及包括下丘腦在內(nèi)的其他組織中,如大腦、肝臟、腎臟、心臟、肺、脂肪組織以及胰島細(xì)胞的表面等。ob2R?屬于細(xì)胞激肽類I?型受體,由三個位點(diǎn)組成,即:?①細(xì)


導(dǎo)途徑。在JAK?蛋白質(zhì)被活化以后接著STA?T?磷酸化。磷酸化的STA?T?進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),結(jié)合在相關(guān)活化基因的DNA?轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位置上,從而影響蛋白的表達(dá)。Leptin?在分子構(gòu)造上可歸類為細(xì)胞激素,?而其受體則屬于細(xì)胞激素受體家族。Leptin?受體表達(dá)在不同的組織上,包括肺、睪丸和脂肪組織。這種受體具有酪蛋白激酶的激活信息轉(zhuǎn)換、轉(zhuǎn)錄的作用,JA?K?與STA?T?結(jié)合是細(xì)胞激肽受體信息傳遞的關(guān)鍵。Leptin?受體的結(jié)構(gòu)以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑與某些促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的細(xì)胞因子有著相似性。
　　3?Leptin?在炎癥反應(yīng)中的作用
組織創(chuàng)傷后,血液從受損的血管內(nèi)流出,浸潤到周圍組織,血小板在傷口處凝集,凝血塊形成并啟動修復(fù),免疫細(xì)胞進(jìn)入創(chuàng)傷組織,特別是多核型中性粒細(xì)胞首先出現(xiàn),抵抗可能出現(xiàn)的感染,并產(chǎn)生炎癥性的細(xì)胞因子。隨后,巨噬細(xì)胞才進(jìn)入創(chuàng)面,去除傷口內(nèi)的巨噬細(xì)胞將導(dǎo)致傷口愈合障礙。這是由于巨噬細(xì)胞能分泌多種參與并促進(jìn)愈合的遞質(zhì)。Leptin?能增強(qiáng)野生型和肥胖型小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬活性,刺激人單核細(xì)胞的增殖和激活,其表現(xiàn)為單核細(xì)胞早期激活的標(biāo)志CD69?表達(dá)增加,?并使激活的單核細(xì)胞產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子,加速創(chuàng)面的愈合過程。同樣淋巴細(xì)胞在組織修復(fù)的炎癥反應(yīng)中也具有重要作用。Leptin?能增強(qiáng)淋巴細(xì)胞

　　4?Leptin?與毛細(xì)血管的生成
組織創(chuàng)傷的修復(fù)過程中血管生成是一個很重要的方面。血管生成是一個具有重要生理、病理意義的過程,血管生成為創(chuàng)傷的修復(fù)提供養(yǎng)料和氧分,貫穿于創(chuàng)傷修復(fù)的全過程。在成體的創(chuàng)傷愈合、炎癥反應(yīng)、器官再生過程以及腫瘤生長轉(zhuǎn)移、血管增生性疾病中血管生成也有重要的作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn),leptin?具有促進(jìn)血管生成的作用。Leptin?促進(jìn)實(shí)驗(yàn)大鼠的動脈重塑和新生內(nèi)膜的生長,還可通過FGF?(成纖維細(xì)胞生長因子)?發(fā)揮促進(jìn)雞胚胎尿絨膜囊血管生成的作用。腹膜內(nèi)給予leptin?或用leptin?抹傷口都促進(jìn)了ob/?ob?小鼠傷口VEGF?(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)?的表達(dá),leptin?、FGF?和VEGF?三者能協(xié)同刺激新血管的生成[11]?。促愈合因子相互作用,相互協(xié)調(diào),組成了一個機(jī)制復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),共同調(diào)節(jié)傷口修復(fù)細(xì)胞的行為,調(diào)控創(chuàng)傷愈合,leptin?也參與了這個網(wǎng)絡(luò)的形成。Am2?gen?等發(fā)現(xiàn),?leptin?可與人的皮膚細(xì)胞,尤其是血管表面的蛋白質(zhì)結(jié)合在一起,并影響這些蛋白的活性,從而可能促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì),完成毛細(xì)血管生成的一個重要步驟。Leptin?還可以使脂肪和角膜等組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞聚集,?促進(jìn)血管新生。另外,血管的內(nèi)皮細(xì)胞存在有l(wèi)ep2?tin?的短型受體,leptin?與這種受體的結(jié)合不僅能使血管內(nèi)皮細(xì)胞聚集,形成類似血管早期形態(tài)管狀物,促進(jìn)新生血管的生成,而且與血管的增殖密切相關(guān)。脂肪產(chǎn)生的leptin?還可以以旁分泌的形式作用于脂肪組織上皮,增加脂肪酸的氧化,促進(jìn)血管生成應(yīng)答等。但也有學(xué)者不認(rèn)同這一結(jié)論,Ring?等[12]?研究顯示,在ob/?ob?鼠中外源性應(yīng)用leptin?并不能增加傷口內(nèi)血管的密度。

　　5?Leptin?與成纖維細(xì)胞增殖以及上皮再生
成纖維細(xì)胞增生和上皮的再生在組織創(chuàng)傷的修復(fù)過程中起著關(guān)鍵的作用。成纖維細(xì)胞以及其他類型細(xì)胞的增殖是創(chuàng)傷修復(fù)的基礎(chǔ),再上皮化是創(chuàng)面閉合的中心環(huán)節(jié),它主要由角質(zhì)形成以及遷移完成。創(chuàng)傷后由于表皮組織的缺損,首先要有基底的細(xì)胞完成增殖活動。在這個過程中各種生長因子和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)十分重要。其中最主要的就FB[19]?(成纖維細(xì)胞),通過MTT?比色分析法、3H2?胸腺嘧啶核苷(3?H2TdR)?和3H2脯氨酸(3?H2Pro)?摻入法觀察不同濃度的leptin?(分別為0?、10?、50?、100?、200?及400ng/?mL)?對其增殖和膠原合成的影響,結(jié)果劑量在400ng/?mL?以下時,隨leptin?劑量增加明顯增加了體外培養(yǎng)大鼠FB2MTT?的光密度值和3H2TdR?的摻入量,3?H2Pro?的摻入量隨leptin?劑量增加基本呈增大的趨勢。這充分證實(shí)了leptin?能夠促進(jìn)FB?的增殖和膠原蛋白的合成。在創(chuàng)傷修復(fù)過程中,bFGF?可以影響創(chuàng)傷修復(fù)的整個過程。內(nèi)源性bFGF?在創(chuàng)面局部通過復(fù)雜的調(diào)節(jié)過程促進(jìn)創(chuàng)面愈合。外源性bFGF?可刺激組織分泌bF2?GF?,?也可直接刺激成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的合成,形成膠原纖維,在創(chuàng)傷的修復(fù)過程中成纖維細(xì)胞發(fā)揮著很重要的作用,是創(chuàng)傷修復(fù)的基礎(chǔ)。成纖維細(xì)胞含有所有類型的leptin?受體,并且還能分泌蛋白。這就說明了成纖維細(xì)胞既是leptin?的分泌細(xì)胞,又是leptin?的靶細(xì)胞。對Wister?大鼠創(chuàng)傷模型的研究也表明[20]?,用leptin?涂抹大鼠傷口7?天后,肉芽組織羥脯氨酸的含量明顯升高,這充分說明有膠原蛋白的大量合成。傷口組織Masson?染色后的組織形態(tài)學(xué)的觀察也顯示,應(yīng)用leptin?以后傷口的膠原蛋白的量明顯增加。Leptin?促進(jìn)膠原蛋白的合成還在其他組織中得到驗(yàn)證。有研究證明在腎間質(zhì)纖維母細(xì)胞內(nèi),高度糖化終產(chǎn)物會經(jīng)由JAK?信號傳導(dǎo)路徑誘發(fā)細(xì)胞增生和膠原蛋白產(chǎn)生。Leptin?是一個有著長型leptin?受體而活化JAK?的細(xì)胞激素。若給老鼠注射leptin?,?短時間內(nèi)



是角質(zhì)形成細(xì)胞的促有絲分裂素。另外leptin?還能誘導(dǎo)脂肪組織中血管緊張素22?的表達(dá)[14]?,這樣就間接的對組織中的血管緊張素21?、VEGF?以及bFGF?(堿性成纖維細(xì)胞生長因子)?等因子起到了一定的調(diào)控作用。bFGF?與相應(yīng)的受體結(jié)合后,可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、毛細(xì)血管的增生,促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖,使肉芽組織迅速生長,加速受創(chuàng)組織再上皮化,從而完成皮膚的修復(fù)過程。生長因子之間多存在基因表達(dá)及活性的相互調(diào)控:bFGF?能促進(jìn)TGF2β(轉(zhuǎn)化生長因子)?mRNA?的表達(dá);?TGF2β能促進(jìn)PDGF?(血小板衍生生長因子)?的A?鏈和B?鏈的mRNA?的表達(dá)和分泌,PDGF?由A?、B?兩條同源多肽鏈連接能形成PDGF2AA?、PDGF2BB?、PDGF2?AB?三種二聚體,?它們能刺激葉間來源的細(xì)胞分裂、生長。PDGF2AB?是人急性創(chuàng)傷滲出液中的主要PDGF?,?能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和活化的淋巴細(xì)胞趨化,對創(chuàng)傷愈合和組織修復(fù)都是有利的。Cohen?B?等[?15]?用50ng/?mL?、100ng/?mL?的PDGF2AB?刺激肌腱細(xì)胞DNA?合成,作用72h?和96h?后,DNA?的合成與PDGF?呈顯著量效關(guān)系。而PDGF?需在其它生長因子如EGF?的協(xié)同下才能充分發(fā)揮作用。Marikovsky[16]?用瓊脂糖層析比較正常和愈合肌腱蛋白差異時,發(fā)現(xiàn)PDGF?和EGF?在修復(fù)過程中顯著升高,因此通過創(chuàng)傷刺激而誘導(dǎo)PDGF?和EGF?的產(chǎn)生,可增強(qiáng)TGF2β對細(xì)胞的促增殖和基質(zhì)合成的作用。另有實(shí)驗(yàn)[17]?對胃潰瘍患

則會誘發(fā)顯著的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生和Ⅳ型膠原蛋白mRNA?增加表達(dá)[21]?。另外,leptin?還能刺激成骨細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞(?HSC)?等多種細(xì)胞合成膠原。
　　7?問題與展望
對leptin?在創(chuàng)傷修復(fù)過程中所發(fā)揮的作用和作用機(jī)制剛剛開始研究,盡管前期的一些實(shí)驗(yàn)分別在各個方面表明leptin?在創(chuàng)傷的修復(fù)過程發(fā)揮了一定的作用,但是對在各個過程中所發(fā)揮的具體作用了解的還不夠深刻,還需要更加深入的從宏觀和微觀方面研究探討。創(chuàng)傷的修復(fù)是一個既雜亂又
有序的過程,其中有許多的組織、器官、細(xì)胞以及細(xì)
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