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前列腺癌是最為常見(jiàn)的一種男性泌尿系統(tǒng)腫瘤,多發(fā)生于50 歲以上的男性。近幾年來(lái),由于我 國(guó)男性居民生活方式、飲食習(xí)慣等方面的改變,該 病的發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),前 列腺癌與多種環(huán)境和遺傳因素有關(guān):年齡增加、體 內(nèi)雄激素含量增多、肥胖、大量飲酒或吸煙、家族遺 傳史等[1 ] 。 肥胖與多種慢性疾病有關(guān),并且還影響著一些 常見(jiàn)腫瘤的發(fā)生和預(yù)后,包括前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等。肥胖不僅增加前列腺癌的發(fā)病率和病死 率,還與前列腺癌的侵襲和復(fù)發(fā)相關(guān)[2 ] 。研究發(fā) 現(xiàn),肥胖的前列腺癌患者血清中多種激素濃度也發(fā) 生一定的改變,如瘦素,雄激素,胰島素等。
瘦素(leptin) 是一種相對(duì)分子質(zhì)量為16kD 的 非糖基化蛋白類激素,由肥胖基因編碼,主要由白
色脂肪細(xì)胞合成分泌。它的主要功能為,通過(guò)與下 丘腦的受體結(jié)合對(duì)機(jī)體的食物攝入、能量消耗、脂
肪儲(chǔ)存進(jìn)行中樞性調(diào)節(jié)。血清瘦素水平與機(jī)體總 體脂量相關(guān),并隨著體重的下降而減少。越來(lái)越多
的證據(jù)表明,瘦素不僅參與了能量代謝動(dòng)態(tài)平衡的 調(diào)節(jié),還在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、造血及免疫
系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[3 ] 。腫瘤、創(chuàng)傷、缺 血/ 再灌注損傷、炎癥等病理?xiàng)l件下瘦素水平也發(fā) 生改變[4 ] 。本文就瘦素在前列腺癌發(fā)生中的分子 作用機(jī)制及其生物學(xué)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
1 　肥胖容易誘發(fā)前列腺癌
前列腺癌屬于來(lái)自前列腺泡或?qū)Ч苌掀さ膼盒阅[瘤,主要為腺癌,約占97 %。柱狀上皮細(xì)胞 癌、移行細(xì)胞癌、類癌、未分化癌等僅占3 %。多數(shù) 前列腺癌患者通過(guò)前列腺穿刺活檢可以獲得組織 病理學(xué)診斷。然而,最初可疑前列腺癌通常由前列 腺直腸指檢或血清前列腺特異性抗原檢查后再確
定是否進(jìn)行前列腺活檢[526 ] 。 據(jù)美國(guó)健康專業(yè)研究報(bào)道,在有前列腺癌家族 史的人群中,肥胖和前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在著 一定的相關(guān)性。肥胖與前列腺特異性抗原生成減 少和前列腺擴(kuò)大相關(guān),并且肥胖的前列腺癌患者腫 瘤的病理特性較差,有較高的復(fù)發(fā)比率。目前,越 來(lái)越多的研究表明,肥胖會(huì)影響前列腺癌的發(fā)生風(fēng) 險(xiǎn)、檢出及預(yù)后。 脂肪組織作為能量?jī)?chǔ)存器官和代謝載體,分泌 一系列的細(xì)胞因子如瘦素,脂肪連接素等影響著機(jī) 體的各方面機(jī)能。O Malley 等[7 ] 從生物學(xué)觀點(diǎn)分
析認(rèn)為,肥胖通過(guò)一些潛在的機(jī)制促進(jìn)前列腺癌的 發(fā)生及浸潤(rùn):性激素濃度的變化、胰島素樣生長(zhǎng)因
子及瘦素濃度的增加、飲食中飽和脂肪的攝入增加 等。Gade2Andavolu 等[8 ] 通過(guò)對(duì)前列腺癌患者及 年齡、性別匹配正常對(duì)照組的肥胖基因、血清瘦素 濃度、體重指數(shù)等指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照組相
比,前列腺癌患者血清瘦素濃度、體重指數(shù)均有升 高,并且存在較高頻率的肥胖基因變異。表明瘦素
188 Labeled Immunoassays & Clin Med , J un. 2008 , Vol . 15 ,No. 3 和其他與肥胖相關(guān)的因子如雄激素、胰島素樣生長(zhǎng) 因子21 等共同作用增加前列腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。
2 　瘦素水平的變化與前列腺癌相關(guān)
部分臨床研究表明,惡性前列腺組織增生和前 列腺癌患者血清瘦素濃度失調(diào)。盡管Stocks 等[9 ]
發(fā)現(xiàn)較高濃度的瘦素明顯降低了前列腺癌的發(fā)生 率,但是此結(jié)果只適用于60 歲以下的患者。較年 長(zhǎng)的患者血清中瘦素濃度出現(xiàn)較大的不均一性。 出現(xiàn)該結(jié)果可能是由于他們的樣本量較少,且分析
結(jié)果時(shí)沒(méi)有考慮到腫瘤分期等原因,出現(xiàn)一定的偏 差性,但仍有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在較大體積的前列腺癌
患者血清中瘦素濃度升高。Stat tin 等[10 ] 在排除代 謝異常,雄激素,胰島素樣生長(zhǎng)因子21 等相關(guān)因素 的干擾后,發(fā)現(xiàn)血清瘦素濃度的適度升高即可以使 前列腺癌的發(fā)生率明顯上升,同時(shí)伴隨著病情的不 斷進(jìn)展瘦素濃度相應(yīng)發(fā)生特定間隔變化。Hsing 等[11 ] 發(fā)現(xiàn)瘦素僅與腰臀比大于0. 87 的前列腺癌患者相關(guān)。這些結(jié)論的得出可能與前列腺癌分型 分期、環(huán)境或者基因多態(tài)性、流行病學(xué)樣本的不同
有關(guān)。 作為一個(gè)多功能的細(xì)胞因子,瘦素通過(guò)不同的 信號(hào)因子交互調(diào)節(jié)不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路,在機(jī)體組
織多種生理及病理狀態(tài)中都發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作 用。比如它在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。在乳腺癌
患者組中血清瘦素水平明顯高于正常對(duì)照組和良 性病變組。瘦素與腋窩淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移之間存在
顯著性相關(guān)關(guān)系,并且對(duì)判斷乳腺癌的病變狀態(tài)、 鑒別診斷乳腺的良惡性腫瘤具有重要意義。有學(xué)
者研究發(fā)現(xiàn)瘦素促進(jìn)癌癥發(fā)展過(guò)程中惡液質(zhì)的形 成。因此推測(cè)瘦素促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展,特別是在
晚期前列腺癌發(fā)展中起著較為重要的作用,可以作 為前列腺癌一個(gè)有參考作用的診斷標(biāo)志物。
3 　瘦素通過(guò)受體信號(hào)調(diào)控前列腺癌
瘦素與其靶細(xì)胞表面特異性的受體相結(jié)合發(fā) 揮作用。瘦素受體(OB2R) 在體內(nèi)分布廣泛。大腦
脈絡(luò)叢、下丘腦、肝臟、腎臟及前列腺等組織均發(fā)現(xiàn) 有瘦素受體存在。依據(jù)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域的不同而 分為長(zhǎng)型、短型和可溶型三種。真正具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 功能的為長(zhǎng)型瘦素受體。長(zhǎng)型瘦素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)
導(dǎo)作用主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)酪蛋白2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄 激活子(JA K2STA T3) 旁路,激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激
酶( ERK) 或絲氨酸2蘇氨酸蛋白激酶(Akt ) ,引發(fā) 胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終改變核內(nèi)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)實(shí)
現(xiàn)瘦素的調(diào)節(jié)功能[12 ] 。另外,它也能夠通過(guò)別的 通路如c2J un 氨基末端激酶(JN K) 旁路發(fā)揮作用。 瘦素和瘦素受體的相互作用在誘導(dǎo)前列腺癌 發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[13 ] 。Shehzad 等, 在前列腺癌組織中發(fā)現(xiàn)有大量瘦素受體的存在。 瘦素與其受體結(jié)合后,很快激活JA K2STA T3 旁
路。JA K通過(guò)與瘦素受體胞內(nèi)特定區(qū)域結(jié)合,依 靠受體的變構(gòu)作用而引起轉(zhuǎn)磷酸作用,從而活化
JA K,使受體酪氨酸殘基磷酸化,酪氨酸殘基促進(jìn) STA T3 結(jié)合,隨后JA K 磷酸化導(dǎo)致STA T3 的二
聚體的形成,進(jìn)而誘導(dǎo)ERK磷酸化,最終引起細(xì)胞 增生。也有瘦素與其受體結(jié)合后可激活JN K 路徑
的相關(guān)報(bào)道[14 ] 。活化的JN K 參與核轉(zhuǎn)錄因子激 活蛋白21 (AP21) 二聚體的形成。AP21 通過(guò)其特殊 結(jié)構(gòu)亮氨酸拉鏈與cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合,激活相 關(guān)因子進(jìn)入核內(nèi),引起核的移位和基因的轉(zhuǎn)錄活
化。活化的基因包括早期反應(yīng)基因c2f os 和c2f un 等,引起細(xì)胞過(guò)度增生。瘦素還可以通過(guò)細(xì)胞質(zhì)中
的磷脂酶A 活化ERK,進(jìn)而激活絲裂原活化蛋白 級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞釋放細(xì)胞色素酶C 及半胱天冬
酶3 、9 ,最終引起細(xì)胞凋亡[15 ] 。腫瘤細(xì)胞的基本生物學(xué)行為表現(xiàn)為細(xì)胞的增殖與分化調(diào)控的失調(diào)。多階段多基因改變引起的 細(xì)胞凋亡機(jī)制異常和破壞,使細(xì)胞獲得永生。細(xì)胞
內(nèi)的各種蛋白質(zhì)代謝異常表現(xiàn)為細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改 變和各種細(xì)胞的生物學(xué)特征改變。正常組織的細(xì)
胞分化為異常的癌細(xì)胞,癌細(xì)胞的不斷分裂增殖便 形成了臨床上的腫瘤。瘦素通過(guò)其受體信號(hào)影響
前列腺細(xì)胞的正常生物學(xué)行為,誘導(dǎo)使其分化為異 常的癌細(xì)胞,從而促使前列腺癌的發(fā)生。
4 　瘦素與性激素對(duì)前列腺癌的影響
雄激素中的睪酮比率增加是前列腺癌的重要 發(fā)病因素。目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)中晚期前列腺癌患者
采用的均為完全雄激素阻斷療法。該法在最初治 療階段較為有效,但是其治療的最終,腫瘤幾乎都
轉(zhuǎn)變?yōu)榉羌に匾蕾嚑顟B(tài),并且發(fā)生增生、浸潤(rùn)。對(duì) 于非激素依賴狀態(tài)的前列腺癌一般通過(guò)并發(fā)癥較
少的經(jīng)皮雌激素療法治療[16217 ] 。用雌激素處理的 患者會(huì)由于雌激素刺激脂肪細(xì)胞促進(jìn)瘦素水平的 升高;雄激素阻斷處理會(huì)抑制睪酮分泌進(jìn)而促進(jìn)瘦 素合成使血清中瘦素水平提高。而瘦素水平的提
高進(jìn)而促進(jìn)雄激素非依賴細(xì)胞的增殖。研究發(fā)現(xiàn), 標(biāo)記免疫分析與臨床　2008 年6 月第15 卷第3 期189 伴隨著衰老的瘦素濃度升高可能是雄激素濃度降 低的直接影響。但是也有研究發(fā)現(xiàn)在小鼠的青春
期,其第二性器官的發(fā)育伴隨著瘦素水平的增高。 這些表明瘦素可能直接作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)促
進(jìn)前列腺癌組織增長(zhǎng),其發(fā)生作用并不依賴雄激素 的水平。因此進(jìn)一步深入研究瘦素與各種激素之
間的相互作用,會(huì)在很大程度上促進(jìn)闡明前列腺癌 細(xì)胞的產(chǎn)生機(jī)制和制定相關(guān)治療方案。
5 　瘦素促進(jìn)血管形成對(duì)前列腺癌進(jìn)展的影響
近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),瘦素在血管形成過(guò)程中起 著重要的作用,它能通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的瘦素
受體結(jié)合,協(xié)同血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和纖維原生長(zhǎng)因 子22 促進(jìn)新生血管形成。瘦素能增加多種促進(jìn)血
管形成基因的表達(dá),例如基質(zhì)金屬蛋白酶22 [18219 ] 。 另外,血管內(nèi)皮細(xì)胞存在有瘦素的短型受體,瘦素 與這種受體的結(jié)合不僅能使血管內(nèi)皮細(xì)胞聚集,形 成類似血管早期形態(tài)管狀物,促進(jìn)新生血管的生
成,而且與血管的增殖密切相關(guān)[20221 ] 。脂肪組織產(chǎn) 生的瘦素主要以旁分泌的形式作用于脂肪組織上 皮,增加脂肪酸的氧化,促進(jìn)血管生成應(yīng)答等。 血管形成是一個(gè)極復(fù)雜的病理生理過(guò)程,包括
許多的環(huán)節(jié)。通常認(rèn)為腫瘤血管形成的過(guò)程主要 包括以下幾個(gè)步驟: ①血管內(nèi)皮下基底膜溶解及內(nèi)
皮細(xì)胞活化; ②內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移; ③內(nèi)皮 細(xì)胞增殖,并形成細(xì)胞條索; ④形成新生血管。在
這一過(guò)程中包含了腫瘤細(xì)胞與正常內(nèi)皮細(xì)胞間、與 細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用、相關(guān)細(xì)胞的參與及大量細(xì)
胞因子的調(diào)節(jié),使得新生血管得以形成。 在正常的情況下,血管形成是受到嚴(yán)格調(diào)控
的,而在前列腺癌組織中這種平衡則完全傾向于血 管形成。癌細(xì)胞可以產(chǎn)生大量的包括瘦素在內(nèi)的
細(xì)胞因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及血管形 成。新生血管通過(guò)灌注形式為癌細(xì)胞生長(zhǎng)提供營(yíng)
養(yǎng)供給,也是癌細(xì)胞代謝產(chǎn)物排泄的有效途徑,同 時(shí)新生的血管也是前列腺癌向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要途
徑。 Stat tin 等研究認(rèn)為,在前列腺癌細(xì)胞中,瘦素 可能作為一種新的生長(zhǎng)因子,促進(jìn)血管生成,并且
影響到上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移。高 TNM 分級(jí)及淋巴轉(zhuǎn)移組織中的瘦素濃度明顯高 于低TNM 分級(jí)及無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移組織。瘦素可能通 過(guò)誘導(dǎo)血管生成及影響內(nèi)皮細(xì)胞遷移而增加腫瘤 的侵蝕能力進(jìn)而引起前列腺組織損傷。
6 　總結(jié)及展望
近年來(lái)國(guó)內(nèi)前列腺癌的發(fā)病率和病死率正在 逐年增高,所以對(duì)它的早期診斷及制定有效的治療
方案等方面的研究具有十分重要的意義。瘦素在 多種腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)水平的改變,在腫瘤的早
期和鑒別診斷中起著重要作用,故有可能成為一種 新的診斷惡性腫瘤的輔助標(biāo)志物[22 ] 。目前瘦素與 前列腺癌的研究處于起步階段,并且有關(guān)瘦素在前 列腺癌發(fā)生發(fā)展中的具體作用尚有爭(zhēng)議。前列腺
癌是一種多步驟、多階段及多基因參與的疾病,深 入研究瘦素在前列腺癌發(fā)生及發(fā)展中作用,使之和
其他多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)將會(huì)極大的提高前列腺 癌診斷的特異性和敏感性,也是以后的發(fā)展趨勢(shì)。
參考文獻(xiàn):
[ 1 ] 葉定偉,李長(zhǎng)嶺. 前列腺癌發(fā)病趨勢(shì)的回顧和展望[J ] . 中國(guó)癌
癥雜志, 2007 ,17 (3) :1772180.
[ 2 ] 徐強(qiáng),姚茂銀. 胰島素抵抗與前列腺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展[J ] .
江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版) ,2007 ,17 (1) :82286.
[3 ] Queenie L ,Liwei Lu. Role of leptin in immunity [ J ] . Cell Mol
Immunol , 2007 ,4 (1) :1213.
[ 4 ] 鄧子輝,顏光濤,王曉輝. Leptin 與創(chuàng)傷修復(fù)[J ] . 標(biāo)記免疫分析
與臨床, 2007 ,14 (1) :54257.
[ 5 ] 王亮良,嚴(yán)春寅. 前列腺癌早期診斷的標(biāo)志物研究進(jìn)展[J ] . 國(guó)
際泌尿系統(tǒng)雜志, 2007 , 27 (3) :3212324.
[ 6 ] 袁志敏. 老年局灶性前列腺癌患者選行治療與觀察對(duì)其遠(yuǎn)期存
活率影響間差異[J ] . 國(guó)外醫(yī)學(xué):老年醫(yī)學(xué)分冊(cè), 2007 ,5 :238.
[ 7 ] O Malley R L , Taneja S S. Obesity and prostate cancer [J ] . Can
J Urol , 2006 ,13 (2) :11217.
[ 8 ] Gade2Andavolu R ,Cone L A , Shu S , et al . Molecular interac2
tions of leptin and prostate cancer [J ] . Cancer J , 2006 ,12 (3) :
2012206.
[ 9 ] Stocks T , Lukanova A ,Rinaldi S , et al . Insulin resistance is in2
versely related to prostate cancer :a prospective study in Nort h2
ern Sweden[J ] . Int J Cancer , 2007 ,20 (12) : 267822686.
[ 10 ] Stattin P ,Soderberg S ,Hallmans G, et al . Leptin is associated
wit h increased prostate cancer risk : a nested case2referent
study[J ] . J Clin Endocrinol Metab , 2001 ,86 (3) :134121345.
[ 11 ] Hsing A ,Chua S ,Gao Y T , et al . Prostate cancer risk and ser2
um levels of insulin and leptin :a population2based study[J ] . J
Natl Cancer Inst , 2001 ,93 :7832789.
[ 12 ] Housa D , Housva J ,Vernerova Z , et al . Adipocytokines and
cancer [J ] . Physiol Res , 2006 ,55 :2332244.
[ 13 ] Onuma M ,Bub J D ,Rummel T L , et al . Prostate cancer cell2
adipocyte interaction : leptin mediates androgen2independent
prostate cancer cell proliferation t hrough c2J un NH22 terminal
kinase[J ] . J Biol Chem , 2003 ,278 (43) :42660242667.
[ 14 ] Sharma D ,Saxena N K,Vertino P M , et al . Leptin promotes
190 Labeled Immunoassays & Clin Med , J un. 2008 , Vol . 15 ,No. 3
t he proliferative response and invasiveness in human endome2
t rial cancer cell s by activating multiple signal2t ransduction
pat hways[J ] . Endocr Relat Cancer , 2006 ,13 :6292640.
[ 15 ] Fruhbeck G. Int racellular signalling pat hways activated by
leptin[J ] . Biochem J , 2006 , 393 :7220.
[ 16 ] Purnell J ,Bland L B ,Garzotto M , et al . Effect s of t ransdermal
est rogen on levels of lipids , lipase activity , and inflammatory
markers in men wit h prostate cancer [J ] . J Lipid Res , 2006 ,
47 :3492354.
[ 17 ] Basaria S ,Muller D C ,Carducci M A , et al . Hyperglycemia
and insulin resistance in men wit h prostate carcinoma who re2
ceive androgen2deprivation t herapy[J ] . Cancer , 2006 ,106 (3) :
5812588.
[ 18 ] Kitade M , Yoshiji H , Kojima H , et al . Leptin2mediated neo2
vascularization is a prerequisite for progression of nonalcoholic
steatohepatitis in rat s[J ] . Hepatology , 2006 ,10 ,44 (4) : 9832
991.
[ 19 ] Hou W K,Xu Y X , Yu T , et al . Adipocytokines and breast
cancer risk[J ] . Chin Med J , 2007 ,120 (18) :159221596.
[ 20 ] Snoussi K,St rosberg A D ,Bouaouina N , et al . Leptin and lep2
tin receptor polymorphisms are associated wit h increased risk
and poor prognosis of breast carcinoma [ J ] . BMC Cancer ,
2006 ,6 :38240.
[ 21 ] Mohamed A ,Zein S. Immunology induction of proinflammato2
ry cytokines and caspase21 by leptin in monocyte/ macrophages
f rom holstein cows[J ] . J Vet Med Sci , 2007 ,69 (5) :5092514.
[ 22 ] 馬俊,張寶勇. 瘦素與癌癥[J ] . 食品與藥品, 2007 ,9 (1) : 672
68.__