文章一：泛癌蛋白基因組學(xué)研究，揭示癌癥治療潛在新靶點(diǎn)
文章題目：Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets
發(fā)表期刊：Cell
涉及組學(xué)：蛋白組、基因組、表觀組、bulk轉(zhuǎn)錄組
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.039
美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院章冰團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)高強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作的研究團(tuán)隊(duì)將臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟（CPTAC）的10種癌癥類型的1043名患者的蛋白質(zhì)基因組學(xué)數(shù)據(jù)與其他公共數(shù)據(jù)集相結(jié)合以確定潛在的治療新靶點(diǎn)。包括基因組數(shù)據(jù)、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)、表觀組學(xué)數(shù)據(jù)和質(zhì)譜數(shù)據(jù)等，系統(tǒng)評(píng)估了基因突變、基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄特征、DNA甲基化、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，確定了影響mRNA -蛋白相關(guān)性的生物學(xué)因素，為現(xiàn)有的癌癥藥物靶點(diǎn)提供了更加詳盡的數(shù)據(jù)，并系統(tǒng)地確定了藥物再利用和開(kāi)發(fā)新療法的候選新靶點(diǎn)。此外，研究團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)建了一個(gè)公開(kāi)訪問(wèn)的網(wǎng)絡(luò)門(mén)戶（https://targets.linkedomics.org/），供研究人員探索該研究中發(fā)現(xiàn)的蛋白和肽段靶點(diǎn)及藥物再利用等相關(guān)數(shù)據(jù)。總之，這一開(kāi)創(chuàng)性的研究展示了蛋白質(zhì)基因組學(xué)在癌癥治療靶點(diǎn)識(shí)別中的巨大潛力。研究通過(guò)綜合分析泛癌樣本NGS為癌癥研究帶來(lái)了革命性的變化，使得人們對(duì)癌癥基因組和轉(zhuǎn)錄組的了解更加深入。
文章二：通過(guò)泛癌種單細(xì)胞整合分析揭示表型各異的腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞亞類
文章題目：Pan-cancer single-cell dissection reveals phenotypically distinct B cell subtypes
發(fā)表期刊：Cell
涉及組學(xué)：單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組，單細(xì)胞ATAC
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.038
近些年來(lái)，腫瘤免疫治療的成功激發(fā)了對(duì)腫瘤微環(huán)境，特別是腫瘤免疫微環(huán)境全面深入的探究。此前研究系統(tǒng)刻畫(huà)了腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞的泛癌種單細(xì)胞圖譜，為腫瘤治療策略的研發(fā)提供了新的思路。但是B細(xì)胞在免疫中發(fā)揮著重要作用受到的關(guān)注相對(duì)較少。北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民院士課題發(fā)表的該研究整合了來(lái)自19種癌癥類型患者的大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)，描繪了腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞在泛癌種水平上豐度和構(gòu)成的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)了能夠與CD4 T細(xì)胞進(jìn)行互作并具有預(yù)后潛力的腫瘤相關(guān)非典型B細(xì)胞（tumor-associated atypical B cell, TAAB）。本研究通過(guò)整合來(lái)自19種主要癌癥類型的649名患者的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了包含511,857個(gè)B細(xì)胞的泛癌種B細(xì)胞單細(xì)胞表達(dá)譜圖譜，鑒定出5個(gè)B細(xì)胞大類和20個(gè)B細(xì)胞亞類。研究人員還利用算法重建了部分細(xì)胞的BCR序列，并對(duì)80例患者樣本進(jìn)行了腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞相關(guān)的免疫組化或多色免疫組化染色。
基于整合的數(shù)據(jù)資源，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞的豐度和亞群組成在不同癌癥類型間表現(xiàn)出了明顯的偏好性。此外研究人員還鑒定出兩群在泛癌種水平上廣泛存在、在腫瘤中富集且具有預(yù)后潛力的亞群：應(yīng)激反應(yīng)記憶B細(xì)胞（stress-response memory B cell）和腫瘤相關(guān)非典型B細(xì)胞（TAAB），分別與癌癥患者更短和更長(zhǎng)的生存期相關(guān)。應(yīng)激反應(yīng)記憶B細(xì)胞高表達(dá)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因，與之前報(bào)道的腫瘤相關(guān)功能失調(diào)NK細(xì)胞（tumor-associated dysfunctional NK cell）和應(yīng)激反應(yīng)T細(xì)胞（stress-response T cell）相類似，這兩類細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)特征被報(bào)道與病人的不良預(yù)后或免疫治療不響應(yīng)相關(guān)。
腫瘤富集的腫瘤相關(guān)非典型B細(xì)胞（TAAB）在腫瘤組織中具有高克隆擴(kuò)增水平和增殖能力，并呈現(xiàn)高度激活的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。CD4 T細(xì)胞，尤其是CXCL13+ CD4 T細(xì)胞，可能與腫瘤相關(guān)非典型B細(xì)胞（TAAB）在其激活和向漿細(xì)胞分化的過(guò)程中產(chǎn)生相互作用。重要的是，腫瘤相關(guān)非典型B細(xì)胞（TAAB）的特征與患者預(yù)后存在癌癥類型依賴性關(guān)聯(lián)，并且也是多種免疫治療響應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。綜上所述，該研究拓展了在泛癌種視角對(duì)腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞的了解，為B細(xì)胞的異質(zhì)性及其抗腫瘤免疫反應(yīng)提供了新的見(jiàn)解，并為未來(lái)進(jìn)一步探索B細(xì)胞在癌癥中功能的共性和多樣性奠定了基礎(chǔ)。
文章三：地塞米松對(duì)嚴(yán)重COVID-19患者的獲益與單核細(xì)胞失調(diào)的逆轉(zhuǎn)有關(guān)
文章題目：The life-saving benefit of dexamethasone in severe COVID-19 is linked to a reversal of monocyte dysregulation
發(fā)表期刊：Cell
涉及組學(xué)：單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、DNA甲基化芯片850K
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.014
在新冠肺炎疫情時(shí)期地塞米松被用作治療重癥病例的有效藥物。在臨床隊(duì)列中整合單細(xì)胞和大量轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究揭示了其免疫調(diào)節(jié)作用的分子基礎(chǔ)，也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中患者分層的伴隨診斷的未來(lái)發(fā)展提供了框架。在重癥的COVID-19感染中，及時(shí)應(yīng)用地塞米松可以拯救部分患者的生命，然而在一些患者中，即使及時(shí)應(yīng)用了地塞米松，也會(huì)病情惡化甚至死亡。不同患者對(duì)于地塞米松對(duì)于重癥COVID-19療效反應(yīng)性的差異的機(jī)制到底尚不清楚。對(duì)來(lái)自多中心的患者全血進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，鎖定在GC反應(yīng)性好的患者中對(duì)于糖皮質(zhì)激素處理敏感的單核細(xì)胞亞群，進(jìn)一步分析了亞群中轉(zhuǎn)錄組的改變并對(duì)比GC敏感和不敏感患者中這一亞群的差異。通過(guò)對(duì)循環(huán)以及肺部單核細(xì)胞進(jìn)行scRNA-seq，發(fā)現(xiàn)了不同患者中存在和地塞米松反應(yīng)差異相關(guān)的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組特征，且這一特征和重癥COVID-19感染預(yù)后密切相關(guān)。研究人員觀察到與嚴(yán)重COVID-19相關(guān)的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄標(biāo)記特征的逆轉(zhuǎn)，以及以糖皮質(zhì)激素反應(yīng)基因表達(dá)為特征的單核細(xì)胞亞狀態(tài)的誘導(dǎo)，這些分子對(duì)地塞米松的反應(yīng)在循環(huán)中被檢測(cè)出來(lái)。該研究還探討了地塞米松治療開(kāi)始后不久單核細(xì)胞發(fā)生的表觀遺傳學(xué)變化。與沒(méi)有反應(yīng)的患者相比，對(duì)治療反應(yīng)良好的患者單核細(xì)胞的DNA甲基化譜顯示出不同的模式，表明表觀遺傳學(xué)修飾可能在決定治療效果方面發(fā)揮作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，表觀遺傳學(xué)分析可用于預(yù)測(cè)哪些患者可能受益于地塞米松治療，從而有可能制定更個(gè)性化的治療策略。
文章四：TULIPs揭示PFA室管膜瘤三維基因組
文章題目：TULIPs decorate the three-dimensional genome of PFA ependymoma
發(fā)表期刊：Cell
涉及組學(xué)：三維基因組Hi-C、CHIP-seq、Bulk轉(zhuǎn)錄組
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.023
后顱窩A組室管膜瘤（PFA）是一種嬰幼兒致命的腦癌。PFA室管膜瘤雖然在傳統(tǒng)意義上的線性基因組中缺乏顯著的驅(qū)動(dòng)突變，但其異常的表觀遺傳景觀可能藏匿著關(guān)鍵線索。該項(xiàng)研究中重建了來(lái)自不同兒童腫瘤類型的三維基因組圖譜，并揭示了腫瘤的全局拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，旨在尋找那些能解釋腫瘤特異性的三維結(jié)構(gòu)特征。PFA與多種人體組織中的干細(xì)胞和祖細(xì)胞高度相似。PFA中唯一存在的一個(gè)顯著特征是PFA （TULIPs，Topologically Unique Looping Interactions in PFA）中的B型超遠(yuǎn)程相互作用，其形成與H3K9me3區(qū)域之間的長(zhǎng)程強(qiáng)相互作用有關(guān)，并且這種結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生與EZHIP蛋白質(zhì)調(diào)控的染色質(zhì)重塑密切相關(guān)。
文章五：小核仁RNA在核糖體生成和細(xì)胞衰老中的非經(jīng)典作用
文章題目：A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence
發(fā)表期刊：Cell
涉及組學(xué)：CRISPRi、轉(zhuǎn)錄組
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.019
細(xì)胞衰老是一種不可逆的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，由各種應(yīng)激引起，包括異常癌基因激活、端粒縮短和DNA損傷。p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（RB）途徑在細(xì)胞衰老中起關(guān)鍵作用，任何一個(gè)途徑的損害都能阻止衰老啟動(dòng)。致癌基因和復(fù)制應(yīng)激通過(guò)擾亂核糖體生物合成部分激活p53和細(xì)胞衰老。rRNA和核糖體蛋白（RPs）之間的不平衡會(huì)積累非核糖體相關(guān)RPs，這些RPs抑制p53的負(fù)調(diào)控因子MDM2。美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子生物系Joshua T. Mendell團(tuán)隊(duì)通過(guò)全基因組篩選發(fā)現(xiàn)了一種保守的小核仁RNA（small nucleolar RNA，snoRNA），它在小鼠和人類細(xì)胞的多種衰老形式中起關(guān)鍵作用。盡管SNORA13引導(dǎo)核糖體RNA的假尿苷化，但其主要功能是負(fù)調(diào)控核糖體生成。SNORA13通過(guò)與RPL23直接相互作用，減少其在成熟60S亞基中的整合，增加自由核糖體蛋白的數(shù)量，從而促進(jìn)p53介導(dǎo)的細(xì)胞衰老。這些發(fā)現(xiàn)拓展了對(duì)snoRNA功能及其在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中作用的理解。
文章六：腦損傷后的先天免疫記憶導(dǎo)致炎癥性心臟功能障礙
文章題目：Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction
發(fā)表期刊：Cell
涉及組學(xué)：單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞ATAC、CUT&tag、bulk轉(zhuǎn)錄組、bulkATAC
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.028
