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人源化CD3單克隆抗體

延緩糖尿病2年進(jìn)展，這一看似不可能完成的任務(wù)近日已經(jīng)被?Tzield (teplizumab-mzwv) 注射劑完美攻克。Tzield注射劑是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的可以延緩1型糖尿病發(fā)病的藥物，它是一款人源化抗CD3單克隆抗體，主要通過與效應(yīng) T 細(xì)胞表面的 CD3 結(jié)合，能夠阻止CD3-TCR復(fù)合物形成，抑制T細(xì)胞攻擊胰島β細(xì)胞，從而降低對(duì)胰島 β 細(xì)胞的破壞作用。

CD3單抗再一次擴(kuò)展了自身的治療版圖，在抗體療法飛速發(fā)展的同時(shí)，CD3也因?yàn)槭谦@批藥物數(shù)量?jī)H次于PD-1的熱門靶點(diǎn)而為大眾所熟知【1】。CD3成為如此熱門的靶點(diǎn)也是實(shí)至名歸，畢竟CD3抗體是第一個(gè)在臨床上投入使用的單抗藥物，用于降低器官移植病人急性排斥反應(yīng)的免疫抑制劑。

Fig1：全球批準(zhǔn)抗體藥物靶點(diǎn)統(tǒng)計(jì)

CD3蛋白是存在于成熟T細(xì)胞表面的跨膜蛋白，具有γ、δ、ε、ζ和η五種肽鏈，可分為膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)三個(gè)部分。N端細(xì)胞外域包含兩個(gè)異源二聚體結(jié)構(gòu)域CD3εγ和CD3εδ，而跨膜結(jié)構(gòu)域只有單個(gè)同源二聚體CD3ζζ，通過鹽橋與T細(xì)胞受體(TCR) 的α/β鏈以非共價(jià)鍵組成TCR-CD3復(fù)合體。TCR-CD3復(fù)合物總共產(chǎn)生10個(gè)ITAM（免疫受體酪氨酸活化基序），使得TCR-CD3復(fù)合物對(duì)抗原結(jié)合非常敏感。

Fig2：CD3蛋白作用于T細(xì)胞示意圖

因此在體外活化刺激T細(xì)胞， TCR/CD3與抗原提呈細(xì)胞（APCs）表面特異的MHCⅡ抗原肽復(fù)合物結(jié)合產(chǎn)生的特異性抗原刺激信號(hào)是最重要的信號(hào)之一，這也是CD3蛋白最常見的用途。但是在如今競(jìng)爭(zhēng)激烈的免疫領(lǐng)域，“單打獨(dú)斗”不如“合作共贏”帶來的效果更讓人驚喜。科學(xué)家創(chuàng)造性的將CD3與另一當(dāng)紅遞送系統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒LNP，結(jié)合起來創(chuàng)造出CD3 靶向脂質(zhì)納米顆粒 aCD3-LNP【2】。CD3雙特異性抗體能夠?qū)D3+T細(xì)胞重定向至腫瘤部位，是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的一種極具潛力的免疫治療策略。

Fig3：aCD3-LNP靶向示意圖

研究小組將AntiCD3-LNP/CAR19、LNP/CAR19 + shIL6和 AntiCD3-LNP/CAR19 + shIL6轉(zhuǎn)染T細(xì)胞，然后與靶細(xì)胞孵育48?時(shí)，證明了強(qiáng)大的細(xì)胞毒性；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，AntiCD3-LNP/CAR19+shIL6能穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染T細(xì)胞，并在90天內(nèi)保持產(chǎn)生CAR-T殺傷腫瘤。顯著延長(zhǎng)了白血病模型小鼠的存活時(shí)間，證明了制備的aCD3-LNP具有與傳統(tǒng)體外制備的CAR-T細(xì)胞相同的抗腫瘤作用。這么明顯的實(shí)驗(yàn)結(jié)果得益于CD3抗體強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞定向作用，在最大限度上提高了有效載荷的細(xì)胞殺傷作用。

Fig4：實(shí)驗(yàn)證明AntiCD3-LNP/CAR19+shIL6的細(xì)胞殺傷作用

靜脈注射aCD3-LNP后，CD3指導(dǎo)載體到達(dá)病灶處，使之可以直接在體內(nèi)產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞，而不需要使用目前復(fù)雜的體外過程。此外，IL-6的表達(dá)被沉默，這將有助于減少CRS，提高CAR-T治療的安全性。CD3單抗利用自身的定向優(yōu)勢(shì)明顯提高了CAR-T技術(shù)使用的方便性，有助于進(jìn)一步推動(dòng)CAR-T的臨床應(yīng)用。其實(shí)早在2017年Fred Hutchinson癌癥研究中心的研究人員就在Nature Nanotechnology 雜志上發(fā)表文章，他們將T細(xì)胞靶向的抗CD3e f(ab’)2片段偶聯(lián)到可生物降解的納米顆粒表面。

Fig5：可用于體內(nèi)淋巴細(xì)胞改造的納米顆粒的設(shè)計(jì)和制造

這些納米顆粒因?yàn)橛辛薈D3的指向，可以選擇性地使T淋巴細(xì)胞能夠通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用來實(shí)現(xiàn)，然后采用含有運(yùn)輸相關(guān)序列（MTAS）和核定位信號(hào)（NLS）的肽段對(duì)聚合物進(jìn)行功能化，使CAR基因快速進(jìn)入細(xì)胞核中。以不同比例的顆粒孵育小鼠脾細(xì)胞。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)靶向CD3的納米顆粒可以選擇性地結(jié)合T淋巴細(xì)胞，而與非目的細(xì)胞的相互作用很低。這為后續(xù)的研究如何進(jìn)一步利用CD3加入“組合戰(zhàn)隊(duì)”提供了靈感，CD3的定向可以解決藥物作用效果差以及副作用大等亟待解決的難題。

CD3從被發(fā)現(xiàn)至今，已從“單打獨(dú)斗”漸漸轉(zhuǎn)化為“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”。除了我們介紹的aCD3-LNP顆粒，目前最為火熱的雙特異性抗體領(lǐng)域中，CD3依然作為熱門靶點(diǎn)，尖端藥企們紛紛布局其他靶點(diǎn)和CD3的協(xié)同合作。CD3雙特異性抗體能夠?qū)D3+T細(xì)胞重定向至腫瘤部位，是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的一種極具潛力的免疫治療策略。這一切都說明CD3是充滿挖掘價(jià)值的免疫治療寶庫，希望科學(xué)家在未來可以更好的利用這個(gè)全能武器。

北京同立海源生物GMP級(jí)抗人CD3單克隆抗體（Cat. No. GMP-TL101）將原有CD3 單克隆抗體（OKT3）做人源化改造，在保持了OKT3單抗對(duì)T細(xì)胞激活能力的前提下，最大程度消除了鼠源性抗體的免疫原性，在此基礎(chǔ)上利用CHO細(xì)胞表達(dá)人源化改造后的抗體能更好地應(yīng)用于臨床細(xì)胞藥物的研發(fā)。相對(duì)于其他采用雜交瘤技術(shù)制備的CD3單克隆抗體，同立海源抗人CD3單克隆抗體生產(chǎn)過程完全使用化學(xué)限定的無血清培養(yǎng)基，真正做到無血清、無動(dòng)物源、無任何外源因子，完全避免了傳統(tǒng)雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的CD3單克隆抗體對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)可能產(chǎn)生的不利影響，大大提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。

并且該產(chǎn)品已正式完成美國FDA的DMF II型備案，全力支持新藥申報(bào)客戶在向FDA提交申請(qǐng)注冊(cè)文件中直接引用DMF備案號(hào)，簡(jiǎn)化IND申報(bào)流程，加速相關(guān)藥品申報(bào)進(jìn)程。

一、產(chǎn)品信息

*?該產(chǎn)品可根據(jù)客戶需求定制生產(chǎn)5mg大包裝。

二、GMP放行標(biāo)準(zhǔn)