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?????? 新近研究發(fā)現(xiàn),瘦素(Lep tin)在創(chuàng)傷后代謝紊亂的恢復(fù)
過(guò)程中發(fā)揮一定的調(diào)控作用。現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)Lep tin調(diào)節(jié)皮
膚創(chuàng)傷愈合方面的相關(guān)研究進(jìn)展情況綜述如下。
1 Lep tin及其受體的主要生物學(xué)特性
Lep tin是一種由哺乳動(dòng)物脂肪組織分泌的活性蛋白,包
含167個(gè)氨基酸,與下丘腦特異受體結(jié)合后,發(fā)揮抑制攝食
和促進(jìn)能量消耗的作用[ 1 ] ;此外,它還與其受體結(jié)合,以內(nèi)分
泌、旁分泌等方式發(fā)揮促進(jìn)新血管生成、調(diào)節(jié)炎癥及免疫功
能等效應(yīng)[ 2 ] 。Lep tin屬于長(zhǎng)螺旋細(xì)胞因子家族,含有四個(gè)螺
旋結(jié)構(gòu),N2末端為其生物活性和受體結(jié)合活性所必需的, C2
末端含有環(huán)狀結(jié)構(gòu)和由兩個(gè)半胱氨酸殘基構(gòu)成的鏈內(nèi)二硫
鍵,環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以加強(qiáng)N2末端區(qū)域的活性[ 3 ]。
Lep tin受體(OB2R)是一種跨膜蛋白,屬于I類(lèi)細(xì)胞因子
受體家族,包括六種亞型:可溶性的OB2Re、長(zhǎng)型受體OB2
Rb,以及四種短型受體OB2Ra、OB2Rc、OB2Rd和OB2Rf。長(zhǎng)
型受體OB2Rb是激活細(xì)胞內(nèi)Lep tin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑所必須
的,被認(rèn)為是Lep tin的功能性受體。OB2Rb可介導(dǎo)Lep tin抑
制食欲和增加能量消耗,調(diào)節(jié)胰島素、腎上腺素、生長(zhǎng)激素、
甲狀腺素的分泌,有促進(jìn)生長(zhǎng)、造血、免疫及血管增生的作
用,參與糖酐及脂肪的代謝調(diào)節(jié),促進(jìn)血糖穩(wěn)定、脂蛋白形成
及脂質(zhì)氧化,加速造血干細(xì)胞的增殖與分化[ 4 ]。
2 Lep tin與傷口早期的變化
傷口局部早期有不同程度的組織壞死和血管斷裂出血,
數(shù)小時(shí)內(nèi)便出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn), Lep tin能增強(qiáng)野生型
和肥胖型小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬活性,刺激人單核細(xì)胞的增殖
和激活,并使激活的單核細(xì)胞產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子,加速創(chuàng)
面的愈合過(guò)程。Lep tin還能增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng),并能
在糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)下發(fā)揮抗炎作用。Lep tin還能刺激腎上
腺髓質(zhì)合成兒茶酚胺,增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性; Lep tin還
與IL21β、TNF2α、C反應(yīng)蛋白等炎性介質(zhì)存在相互作用[ 5, 6 ] 。
上述效應(yīng)在傷口早期變化過(guò)程中發(fā)揮一定的促修復(fù)作用。
3 Lep tin與傷口收縮
傷口收縮是由傷口邊緣新生的肌成纖維細(xì)胞的牽拉作
用引起,與膠原無(wú)關(guān)。肌成纖維細(xì)胞之間通過(guò)裂隙連接聚合
在一起,位于傷口邊緣的肌成纖維細(xì)胞則通過(guò)跨膜復(fù)合
體———纖維連接體,使肌成纖維細(xì)胞內(nèi)的微絲與細(xì)胞外基質(zhì)
中的纖維粘連蛋白緊密結(jié)合。同時(shí),新形成的膠原纖維又與
傷口邊緣的膠原纖維連接,于是細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)以
及基質(zhì)之間相互編織,在創(chuàng)傷部位形成一個(gè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。肌成
纖維細(xì)胞的收縮就通過(guò)這個(gè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)傳遍整個(gè)創(chuàng)面,從而使
創(chuàng)面發(fā)生明顯的收縮[ 7 ]。
Lep tin表達(dá)水平在切割傷的皮膚組織中快速而持續(xù)地
升高,在傷口基底層的角化細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)
胞中Lep tin表達(dá)水平持續(xù)增加。有學(xué)者將Lep tin受體拮抗
劑應(yīng)用于傷口,阻礙了傷口的收縮和愈合,證實(shí)Lep tin對(duì)于
傷口愈合來(lái)說(shuō)是必須的。
4 Lep tin與肉芽組織增生
肉芽組織由旺盛增生的毛細(xì)血管及纖維結(jié)締組織和各
種炎性細(xì)胞組成,是填充創(chuàng)口的重要成分。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)Lep2
tin能通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的Lep tin受體結(jié)合,協(xié)同血管
內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和纖維原生長(zhǎng)因子22 促進(jìn)新生血管的形
成[ 8 ]。李培兵等[ 9 ]研究發(fā)現(xiàn)瘦素劑量在50～400 ng/ml范
圍內(nèi),對(duì)成纖維細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用隨瘦素劑量增加明顯增
強(qiáng);而3H2TdR摻入實(shí)驗(yàn)的結(jié)果則顯示,瘦素劑量在10～200
ng/ml時(shí),隨劑量增加,促進(jìn)作用明顯增強(qiáng),此后,瘦素的濃
度再增加,促進(jìn)作用稍有下降。之所以出現(xiàn)這種微小差異,
可能是由于這兩種方法的靈敏度不同,以及實(shí)驗(yàn)樣本少造成
的誤差所致。
5 Lep tin與上皮再生
上皮組織具有較強(qiáng)的再生能力,隨著肉芽組織的形成、
創(chuàng)口邊緣的內(nèi)縮、創(chuàng)緣表皮的新生上皮向創(chuàng)面中心推進(jìn),逐
漸覆蓋肉芽組織。Lep tin可促進(jìn)傷口邊緣角化細(xì)胞的有絲
分裂,從而參與傷口上皮再生過(guò)程的調(diào)節(jié),加速傷口的上皮
再生進(jìn)程。傷口組織中存在著一定量的Lep tin,而且傷口組
織中Lep tin的含量及其受體的表達(dá)和合成均與角化細(xì)胞增
殖狀況明顯相關(guān),受體表達(dá)越強(qiáng),上皮增殖就越快[ 10 ]。小鼠
腹腔內(nèi)給予或在其傷口局部涂抹Lep tin后,顯著促進(jìn)了創(chuàng)口
邊緣角化細(xì)胞的增殖,使傷口邊緣原本萎縮的舌狀遷移上皮
進(jìn)入到有序的高增殖狀態(tài)。
研究發(fā)現(xiàn)Lep tin對(duì)角化細(xì)胞增殖具有促進(jìn)作用,它是通
過(guò)與其受體結(jié)合,活化了Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化子
(JAK/STAT) 及細(xì)胞外調(diào)控激酶( ERK) 通路而發(fā)揮作用
的[11 ]。細(xì)胞培養(yǎng)也發(fā)現(xiàn),Lep tin能劑量依賴地刺激角化細(xì)胞
增殖。Lep tin促進(jìn)角化細(xì)胞增殖的效應(yīng)可達(dá)到表皮生長(zhǎng)因子
和角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子的水平,是__________一種能有效促進(jìn)上皮細(xì)胞分
裂的細(xì)胞因子。Lep tin的這種作用具有特異性,能被無(wú)功能
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山東醫(yī)藥2008年第48卷第12期
的可溶性Lep tin受體所阻斷。經(jīng)過(guò)抗Lep tin抗體處理的傷口
肉芽組織厚度明顯減小,提示傷口內(nèi)的Lep tin在上皮再生、新
生血管形成和肉芽組織的發(fā)展上起了重要的功能性作用。
Lep tin參與皮膚創(chuàng)傷愈合過(guò)程的研究目前還處于早期
階段,其在修復(fù)的各個(gè)時(shí)期中所發(fā)揮的確切作用尚待進(jìn)一步
探討。
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